近年来,核苷类抗乙肝病毒药物一个接一个地被研究出来。阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定都是在我国刚刚上市的核苷类抗乙肝病毒药物。核苷类药物的进展引起了社会广泛的关注,也为慢性乙型肝炎病人的治疗带来了新的希望。
1978年,美国科学家发现一种核苷类药物——阿糖腺苷,它具有抑制乙肝病毒复制的作用。但是,临床实践证实,无论是阿糖腺苷,还是随后研究出的单磷酸阿糖腺,对乙肝病毒仅具有抑制作用,停药后,病毒立即重新活动起来。更糟糕的是,这两种药物都是注射制剂,而且副作用很大,病人根本无法耐受其不良反应,更难以长期用药。
1995年,人们终于发现一种新的核苷类药物——拉米夫定,并在全世界范围内对它进行了长达5年的临床研究。人们发现,拉米夫定抗病毒作用强而迅速,对艾滋病病毒、乙肝病毒、疱疹病毒等均有明显抑制作用,而且不良反应少,可以口服,使用方便,化学结构简单,能够人工合成。因此,很快成为治疗慢性乙肝的热门药物。尽管拉米夫定用于治疗慢性乙肝后,疗效显赫,但新的问题又很快出现了。当人们使用拉米夫定治疗1年以后,一些病人出现了耐药,病情复发。医生在查找其原因后发现,病人体内“野生”的乙肝病毒在拉米夫定攻击的DNA聚合酶YMDD基因位点上出现了一些小小的变异,这种变异使病毒获得了抵抗拉米夫定的能力,发生耐药。
随后,人们加紧研究新的核苷类药物。在科学家的努力下,新的核苷类及核苷酸类药物(简称:核苷类药物)一个接一个地被研究出来。阿德福韦对拉米夫定耐药或不耐药的乙肝病毒都有效;恩替卡韦比拉米夫定对乙肝病毒的抑制作用更加强大,而且不容易发生耐药;替比夫定比拉米夫定抑制乙肝病毒的作用更强、更迅速;还有正处于临床研究中的克拉夫定、替诺福韦、恩曲西他平……
核苷类药物大致可分为两类,即核苷类似物和核苷酸类似物。前者包括拉米夫定、恩替卡韦、恩曲西他平、替比夫定、克拉夫定等,后者包括阿德福韦酯、替诺福韦等。根据化学结构不同,可将这些药物分为三类:
1 左旋核苷类:拉米夫定是原型,还包括其衍生物恩曲西他平、替比夫定、克拉夫定等,都是属于胞嘧啶核苷类似物。
2 无环磷酸盐类:阿德福韦是原型,还包括其衍生物替诺福韦、普德福韦等。
3 环戊烷类:恩替卡韦是原型,属于鸟嘌呤核苷类,还包括其衍生物阿巴卡韦等。
结构相似的药物可能有相同或相近的耐药基因突变位点,存在一定程度的交叉耐药性;结构不同的药物可能无交叉耐药或耐药基因突变位点相差较远。这些药物的上市,在一定程度上解决了拉米夫定耐药的问题。但是,乙肝病毒并没有清除,它们还在体内拭目以待,甚至不断地玩耍花招,新的耐药病毒还会出现。人们还要不断地研究,找到更新、更好的药物,找到彻底清除乙肝病毒的新途径。
北京地坛医院 蔡晧东