肝纤维化系肝组织内细胞外基质(ECM)过度增生与异常沉积,导致肝脏结构和/或功能异常改变的病理变化。过去20年,对肝纤维化的病理机制研究取得了长足进步,如明确了肝纤维化的细胞学基础在于肝星状细胞(HSC)活化,生化学基础在于ECM代谢紊乱,尤其是近年来基本明确了转化生长因子β(TGF-β)等促纤维化细胞因子刺激HSC活化。但是治疗学进展缓慢,治疗策略主要针对HSC活化与ECM代谢降解等,而这些方法尚未取得理想的临床疗效。肝细胞约占肝脏细胞总量的80%,数量最多,功能重要。肝细胞损伤尤其是肝细胞凋亡、细胞支架结构完整性在肝纤维化中的作用近期受到广泛关注,成为肝纤维化治疗的热点。
抑制肝细胞凋亡是防治肝纤维化的重要措施之一。一种从大豆中提取的多聚不饱和磷脂——磷酸
卵磷脂能阻碍巨噬细胞对PS受体介导的凋亡体的摄取和减少成纤维细胞TGF-β的产生,其相关复合物能阻断TGF-β介导体外培养的大鼠HSC生成胶原,已经作为一种抗纤维化药物开始在酒精性肝损伤患者中应用。小分子Caspase抑制剂IDN?6556通过减少胆管结扎模型大鼠肝细胞凋亡,从而减少HSC活化、减轻胶原沉积和炎症,达到治疗肝纤维化的目的。Fas依赖的siRNA表达能阻断Fas所诱导的凋亡信号转导,明显减轻肝细胞凋亡,减轻反复刀豆蛋白A导致的小鼠肝纤维化。这些研究均具有治疗潜力,将成为抗肝纤维化药物的新来源。
虽然目前研究肝细胞凋亡在肝纤维化中的作用及其机制有了较大进展,但仍有许多问题需要解决,如肝细胞凋亡引起肝纤维化的确切机制;肝细胞凋亡对肝纤维化后期发展及其转归的影响等。中医药或植物药在治疗肝纤维化中具有一定综合优势,这些中药制剂的抗肝纤维化机制是否也有涉及抑制肝细胞凋亡,其抗肝细胞的物质基础如何等问题需要积极探索。