肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)过度沉积。轻度肝纤维化不是一个独立的疾病,而是许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化。专家称抗纤维化的治疗旨在减轻纤维化的程度、延缓其发展,乃至逆转其病理进程。
肝纤维化是由慢性
肝病发展为肝硬变的必经阶段。现在认为,肝纤维化阶段是可以逆转的 ,基于这样一种认识,人们已把抗肝纤维化治疗作为治疗慢性肝病的一个重要环节。轻度肝纤维化由于胶原蛋白是纤维化时ECM的主要组成成分,所以目前抗肝纤维化治疗仍主要着眼于抑制胶原的合成与加速其分解。轻度肝纤维化对于胶原合成的各个环节,现大多有一种或数种药物进行干扰。根据现有资料,较有应用前途的药物有秋水仙碱、γ-干扰素、二甲基前列腺素E2、
维甲酸、马洛潜酯、多聚不饱和卵磷酯,以及脯氨酰-4-羟化酶抑制剂吡啶2,4-二羟基二胺。轻度肝纤维化在体内外实验中均有明显抑制ECM产生与/或促进ECM分解之作用。其中γ- 干扰素与秋水仙碱已用于临床并证实有肯定的抗肝纤维化疗效,但需进一步扩大验证。
近年来我们在肝纤维化系列研究中发现轻度肝纤维化,
汉防己甲素具有确实可靠的抗肝纤维化作用,在某些方面优于秋水仙碱。轻度肝纤维化初步研究表明它主要通过抗炎、钙通道阻滞、消除自由基及抑制FSC增殖与转化而达到抑制纤维沉积的作用。
今后几年抗肝纤维化的重点可能仍然是抑制胶原合成与促进其分解,但针对性将会更强。已有“肝纤维化胶原”一说,抗“肝纤维化胶原”及其mRNA的药物可能会很快问世。促进纤维降解可能是肝纤维化已经形成之后唯一有效的治疗方法,这也是现今抗肝纤维化的研究方向。中医中药通过其活血化瘀、软坚散结理论在这方面初步显示了其广阔的前景,许多人对此寄予厚望。
通过抑制某些促肝纤维化细胞因子(尤其是TGF-β)及其受体而阻断肝纤维化已出现了令人鼓舞的苗头。TGF-β诱生的某些产物能够抑制TGF-β本身的活性。decorin是TGF-β诱生的一种多糖蛋白 ,能与TGF-β结合而使其作用受抑,注射外源性decorin可使体内TGF-β的促纤维生成作用大大减弱。应用可溶性TGF-β受体可阻断TGF-β与体内受体结合。抗TGF-β、PDGF及IL-1的抗体在体内外实验中均有明显抑制胶原、非胶原糖蛋白等ECM成分合成与沉积的作用。
随着基因工程在肝病领域中的应用,基因治疗肝纤维化正在引起人们的广泛兴趣。可通过基因转换提高正常肝细胞的增生、表达能够降解纤维组织的蛋白酶或防止肝内炎症的细胞因子而使肝硬变减轻,即便是酒精性肝损伤也可通过表达能够改变酒精的代谢或使肝脏免受毒性代谢物损伤的因子而加以预防。现在已能把一段特定核苷酸序列插入到某些细胞的DNA分子TGF-β转录区,从而使TGF-β- mRNA转录减少,进而促进肝纤维化逆转。基因治疗有可能成为治愈肝纤维化乃至肝硬变的一种重要手段。 总之,对于肝纤维化的研究近年来有了许多令人触目的成就。但由于其发病机制复杂,轻度肝纤维化很多难题现在还无法解决,诊断与治疗尚无理想方法,研究的前途仍然是艰难的。但解决肝纤维化的诊断与治疗问题不会太久远了。