自身免疫性肝病(Autoimmune liver disease,AILD)是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病,主要包括
自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)以及这三种疾病任意两者之间的重叠综合征(OS)。随着该组疾病检出率的不断提高及对其病因、发病机制认识的不断深入,AILD 诊治方面取得一定进展。本文就AILD近年国内外文献诊疗进展作一综述。
1 自身免疫性肝炎(AIH)
AIH 的诊断主要依据综合/ 简化诊断积分系统、肝脏特征性病理变化、高
免疫球蛋白血症等。明确AIH 诊断的同时需排除各类病毒性肝炎、非嗜肝病毒感染、药物性肝病、
酒精性肝病、寄生虫性肝病、遗传代谢性疾病、甲亢相关肝损害、血液系统疾病、布加综合症等。诊断积分系统敏感性、特异性均较高,综合诊断积分系统在AIH疑似病例更有优势,而简化诊断积分系统因参与评分指标少更获临床青睐。Czaja在一项435 例不同肝病患者的队列研究中,比较AIH 综合诊断积分系统与简化诊断积分系统敏感性及特异性,发现前者较后者有更高的敏感性(100% & 95%),而后者较前者有更高的特异性(90% & 73%),对于临床不典型病例,Czaja 建议使用综合诊断积分系统。为进一步评估AIH诊断积分系统对中国患者准确性,Qiu在一项405 例肝病队列研究中,也证明了简化诊断积分系统在中国AIH患者中具有良好的敏感性(88%)和特异性(87%)。deBoer比较63 例AIH患者肝脏病理结果与62 例未治疗慢性病毒性肝炎肝脏病理,结果发现界面性肝炎、淋巴-浆细胞富集、肝细胞呈“玫瑰花环”样改变和穿入现象在AIH 具有更大的病理诊断意义。Manns MP et al[8]研究急、慢性肝病患者(除外
肝硬化)血液中免疫球蛋白,发现伴高免疫球蛋白血症者,尤其是高免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)水平应高度怀疑AIH,而同时具有免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白(immunoglobulin M,IgM)升高者则不予考虑。张敏等检测AIH 组与PBC 组IgG4 水平,发现AIH 组IgG4 显著高于PBC 组。
泼尼松联合硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)为AIH 一线治疗,然而对于应答不佳患者替代治疗方案选择及替代药物的疗效仍是亟待解决的问题。Manns MP进行了一项关于AIH 替代治疗药物多中心随机双盲对照研究,认为
布地奈德联合AZA 较传统联合治疗方案能更快诱导缓解,糖皮质激素副作用明显减轻,可作为AIH的一线治疗。Than NN对17 例经
他克莫司联合氢化泼尼松治疗的难治性Ⅰ型AIH 患者,跟踪随访发现,经治1 年后患者IgG、天冬氨酸转氨酶(AST)水平有明显改善。2015年欧洲肝病学会(EASL)发布AIH 诊治指南,指南中强调对AIH 应答不佳的患者,可加大泼尼松龙和AZA 剂量,对泼尼松、AZA 不耐受者可分别予布地奈德、
吗替麦考酚酯(MMF)替换。轻度AIH 或AZA 不耐受者可考虑泼尼松龙单药治疗。
2原发性胆汁性胆管炎(PBC)
PBC 的诊断一直以2009 年美国肝病研究学会(AASLD)实践指南为准,指南指出抗线粒体抗体(AMA,M2 亚型为主)最具特异性和敏感性。然而,近年来AMA 阴性的PBC 也逐渐被认识。早在1997 年,Van Norstrand MD 认为血清AMA/AMA-M2 的效价及阳性与否与疾病的严重程度无相关关系,当AMA、AMA-M2 阴性,而有胆汁淤积表现时应高度怀疑PBC,并建议及时行肝穿刺病理学检查以确诊。Tanaka在2002年亦提出AMA阴性PBC患者与AMA阳性PBC 患者有同等的治疗需求。王绮夏等报道208 例PBC患者,其中AMA阴性者30 例,AMA 阴性与AMA 阳性PBC 患者在—般情况、临床表现、体征、肝功能和肝组织学特征均无明显差异。但AMA 阳性PBC 组患者γ-球蛋白、IgG、IgM和IgA明显升高。同样刘卫英等亦研究50 例AMA/AMA-M2 阴性与51 例AMA/AMA-M2 阳性PBC患者,比较发现前者在临床表现、生化、影像学及病理学特征等方面与后者基本相似,认为AMA/AMA-M2 阴性PBC患者应得到重视,有PBC临床表现,但AMA/AMA-M2 阴性时需及早病理诊断以确诊并及时治疗。
熊去氧胆酸(UDCA)是美国食品药品管理局(FDA)批准用于PBC 治疗的唯一药物,2009 年美国肝脏病学会PBC 实践指南中提到:肝脏酶学异常的PBC 患者无论其组织学分期如何均推荐口服UDCA(13~15mg?kg-1?day-1),UDCA 的应答决定PBC患者的预后,应答标准的选择及UDCA 应答不佳PBC 患者的治疗等为目前的研究热点。目前应答标准包括巴黎Ⅰ/Ⅱ、巴塞罗那、鹿特丹、多伦多等标准,Corpechot认为巴黎Ⅱ标准能更好预测早期PBC 患者对UDCA应答的远期预后。贾继东等认为影响UDCA应答欠佳的因素有:以瘙痒、乏力相关症状就诊、自身免疫特征较多、肝脏生物化学指标明显异常。为研究UDCA应答不佳患者的替代治疗方案,英国伯明翰大学肝病中心的Hirschfield 博士与多国学者共同完成了一项随机双盲对照研究,提示奥贝胆酸(OCA)用于UDCA 应答不佳的PBC 患者治疗有一定疗效,有望成为PBC 治疗的新药。美国学者Tsuda M对UDCA应答不佳患者应用抗-CD20
单克隆抗体治疗,免疫球蛋白及碱性磷酸酶(ALP)水平下降。Angulo认为UDCA 联合布地奈德治疗效果显著,Mazzella报道PBC联合甲基强的松龙等治疗方案均有一定疗效。上述替代治疗方案对应答欠佳PBC 患者有一定疗效,但仍缺乏大样本随机对照临床试验证据。
3原发性硬化性胆管炎(PSC)
依据2015 年美国胃肠病学院(ACG)PSC 实践指南,PSC患者可有以下表现:1. 慢性
胆汁淤积性肝病的生化学异常。2.胆道造影检查肝内外胆管的多灶性狭窄。3.肝脏病理检查见特征性“洋葱皮样”纤维化。但目前PSC 尚无特异性诊断标志物,且PSC 患者并发
胆管癌的风险较正常人群高,故对PSC患者进行胆管癌筛查尤为重要。Jochen Metzger报道可以通过分析逆行性胰胆管造影(ERCP)获得胆汁中的多肽成分来区分胆管癌与良性胆管疾病。考虑到ERCP 为侵入性操作,2013 年Jochen Metzger又通过分析患者尿特定多肽得出: 该分析可作为非侵入性检查方法联合或替代胆汁分析,用于区别胆管癌与良性胆管疾病。
目前PSC 尚无令人满意治疗方案,主要以药物治疗及内镜治疗为主,经皮胆道造影、经皮支架置入治疗、外科治疗及
肝移植等也为PSC 治疗手段。2005 年Olsson R进行多中心随机对照试验研究UDCA 剂量与PSC 疗效关系,纳入209 例PSC 患者,随机分为实验组110 例给予UDCA与对照组109 例给予安慰剂,结果发现实验组较安慰剂组患者肝脏生化学得到一定改善,但高剂量UDCA 使用并不能改善PSC 患者生存率及发生
肝癌风险。2014 年Wunsch E前瞻研究26 例服用UDCA的PSC 患者,分别对比其停用UDCA 3个月前后的生化指标,发现停药后PSC 患者的生化学指标显著恶化。2015 年ACG 关于PSC 实践指南[26]推荐可以不超过28 mg?kg-1?day-1 UDCA治疗PSC。为寻找更有效的PSC 治疗药物,各国学者进行了不断探索,2004 年Farkkila M[31]以UDCA 联合甲硝唑(MTZ)治疗PSC,发现联合应用较单药治疗更能改善ALP 水平,但不能延缓肝脏组织学进展。Zhu GQ 报道了UDCA 对PSC疗效的Meta 分析,比较UDCA 单药治疗、UDCA 联合MMF及UDCA 联合MTZ,表明UDCA 联合MTZ 在提高生存率及改善肝组织学上最有效。程鹏等也报道了联合环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)治疗比单用UDCA 治疗总胆红素改善更为明显。内镜治疗包括球囊扩张、支架置入等。Stiehl A在对106 例PSC 患者胆管狭窄的进展及内镜治疗疗效前瞻研究中发现,52 例显著胆管狭窄患者接受球囊扩张治疗,5 例患者给以短期支架置入手术,中位随访5 年,结果显示黄疸、瘙痒等较治疗前明显减轻。Enns R对PSC 患者进行胆道介入治疗研究得出:有明显胆管狭窄及黄疸患者在介入治疗后症状及生化学指标改善明显,但症状轻微患者行支架置入治疗未必能从中获益。
4 AILD 重叠综合征(OS)
AILD 重叠综合征以PBC-AIH、PSC-AIH 常见,PBC-PSC较少见,仅见于1984 年和2001 年报道。1998 年Chazouillères O提出符合AIH 诊断依据(1.谷丙转氨酶(ALT)≥5 倍正常值上限(ULN),2. 血清IgG 2 ULN 或血清抗平滑肌抗体(ASMA)阳性,3. 肝脏组织学提示界面性肝炎) 中的2 项及PBC 诊断依据(1.ALP 2 ULN 或谷氨酰转移酶(γ-GT)≥5 ULN,2.血清AMA 阴性,3.肝脏组织学表现为非化脓性破坏性胆管炎)中2 项,同时需满足:经超声证实无胆道梗阻,无过度酒精饮用(>20 g/d),丙肝病毒阴性,无肝及胆管损害药物使用即可诊断PBC-AIH 重叠综合征。2011 年国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)发布就AILD 重叠综合征争议问题的立场声明亦支持该诊断标准。PSC-AIH、PBC-PSC 重叠综合征诊断目前尚无明确诊断标准,2011 年IAIHG 认为在明确诊断PSC 同时有AIH 特征即认为是PSC-AIH 重叠综合征。
多数学者建议泼尼松和UDCA联合治疗PBC-AIH 重叠综合征。2009EASL指南推荐UDCA+糖皮质激素治疗PBC-AIH重叠综合征。2011 年IAIHG发布的重叠综合征争议问题的立场声明认为UDCA 可作为基础治疗,3 个月后生化应答不佳再加用糖皮质激素。2014 年Ozaslan E对88例PBC-AIH 重叠综合征患者进行对照研究发现UDCA联合免疫抑制剂在UDCA 单药治疗无应答组中有效,环孢素A、MMF、他克莫司对部分初始免疫抑制治疗无应答患者有效。
在PSC-AIH 治疗方面,相关文献报道研究认为UDCA+AZA、UDCA+糖皮质激素治疗有效;2009 年EASL 指南指出UDCA 联合免疫抑制剂治疗有效,但仍缺乏大样本证据;2010年AASLD认为可以糖皮质激素、免疫抑制联合治疗。
5 小结与展望
近年来,AILD 关注度越来越高,相关队列研究取得一定诊断及治疗进展。特征性病理变化、高免疫球蛋白血症等为AIH 诊断提供帮助;AMA 阴性与AMA 阳性的PBC 患者有同等治疗需求,需尽早肝活检明确诊断;OCA 应用于对UDCA应答欠佳的PBC 患者有效;尿特定多肽分析可能作为非侵入性检查区别胆管癌及其他良性胆管疾病(如PSC)。但关于AILD 仍有众多难点需待解决。如对于难治性AIH、UDCA 应答欠佳PBC 患者的替代治疗方案选择仍需大规模临床试验验证,PSC 特异诊断标志物的研究,PSC、OS 治疗方案选择尚待进一步探索。
资料摘自:《实用肝脏病杂志》2016 年5 月第19卷 第3期