总体说来,2006年是心律失常领域养精蓄锐的一年,在平静发展中积聚突破的力量。但在平凡当中,该领域也不乏闪光之处,如心房颤动(房颤)导管消融临床随机试验结果的公布。让我们共同回顾一下。
房颤导管消融
房颤导管消融是2006年心律失常领域无可争议的主角,有多项相关随机对照试验发表。
导管消融治疗房颤试验(CACAF)是第一个多中心、前瞻性、随机、对照研究,共纳入137例房颤患者,并随机分为药物治疗组和导管消融+药物治疗组。电话心电图和Holter随访显示,导管消融+药物治疗组1年成功率为44.1%,显著优于药物治疗组(8.7%,P<0.001)。美国心律学会(HRS)2006年会上,Jais公布了房颤消融与药物比较试验(A4)结果。112例阵发性房颤患者随机接受导管消融成功率为75%,接受药物治疗成功率为7%,两者有显著性差异。Pappone等发表的阵发性房颤消融试验(APAF)结果显示,198例患者中,导管消融组和药物治疗组成功率分别为86%和22%,前者发生1例短暂性脑缺血和1例心包渗出,后者有23例出现不良反应。Oral等在N Engl J Med发表的随机对照研究中,146例慢性房颤患者随机分为导管消融组和药物治疗对照组,随访1年显示,前者在不服用抗心律失常药物的情况下成功率为74%,后者若不应用抗心律失常药物,无房颤率仅为4.0%。Oral等的研究结论提示,房颤导管消融适应证已经超越了阵发性房颤。
另外,为了明确导管消融能否作为房颤的一线疗法,美国国立卫生研究院发起了CABANA试验,计划在100余家中心共纳入3000例患者,比较导管消融、抗心律失常药物、控制心室率+抗凝作为一线治疗的死亡率,目前已经进入预试验阶段。
2006年,NICE指南、中华医学会心电生理和起搏分会房颤治疗专家组编写的《心房颤动目前的认识和治疗建议》、美国心脏病学会/美国心脏学会/欧洲心脏病学会(ACC/AHA/ESC)房颤指南等相继发表。在ACC/AHA/ESC房颤指南中,导管消融地位空前提高,已成为房颤的Ⅱa类治疗选择。在多数情况下,导管消融治疗地位已至少等同于胺碘酮,对无器质性心脏病或有高血压但左室间隔厚度<14 mm的房颤患者,若考虑可用胺碘酮时就可以导管消融。任何情况下胺碘酮无效时均可以选择导管消融以维持窦律。
房颤抗凝治疗
抗凝是房颤药物治疗的重要组成部分,目前房颤抗凝仍困难重重。由于华法林治疗有出血风险,而且需要频繁监测国际标准化比值(INR)而影响患者生活质量,因此2006年ACC/AHA/ESC房颤指南中其应用指征已经从严。
既往认为直接口服凝血酶抑制剂Ximelagatran预防栓塞效果与华法林相当,并且不需要监测INR,因而有可能取代华法林,但是由于其安全性问题所有Ximelagatran相关临床研究在2006年初终止。
Ⅸ因子抑制剂RB006及其解毒剂RB007组成的REG1抗凝系统,以及口服Ⅹa因子抑制剂Rivaroxaban(BAY 59-7939)是2006年抗凝新星,相关研究结果发表于年末的Circulation上,但在短期之内亦难以取代华法林的地位。
RB006是Ⅸa因子直接抑制剂,通过选择性阻断Ⅷa/Ⅸa对Ⅹ因子的催化激活作用而发挥抗凝活性。Ⅰ期临床试验结果表明,RB006在静脉推注后具有持久的全身抗凝和抗栓活性,而RB007静推后能快速中和RB006活性。因此,REG1抗凝系统具有活性可逆的特点,有很好的安全性。虽然该系统属于静脉制剂而不适用于房颤长期抗凝,但是用于阵发性房颤和复律后持续性房颤复发欲再次转律患者院外短期抗凝很有前景,将来有望取代低分子量肝素用于院外复发房颤“Syringe-in-the-Pocket”抗栓策略,即患者自己判断房颤发作并在入院前自行皮下注射。Rivaroxaban是一种口服直接Ⅹa因子抑制剂,Ⅱ期临床试验显示应用该药不需监测INR,与依诺肝素相比,该药预防全髋关节置换术后深静脉血栓形成同样安全有效,将来有可能用于房颤长期抗凝。
猝死、室性心动过速与置入式除颤器
2006年美国心衰学会(HFSA)心衰指南及ACC/AHA/ESC猝死和室性心律失常指南推荐,对猝死高危患者采用置入式复律除颤器(ICD)治疗。
目前指南均以LVEF作为猝死危险分层金标准,微伏级T波电交替(MTWA)作为分层指标在2006年也格外受重视。一项前瞻性多中心试验经20个月随访显示,549例LVEF≤40%、无持续性室速患者中,TWA试验提示为高危者全因死亡或非致死性持续性室性心律失常发生率为15%,而低危者该比例仅为2.5%。结合TWA与LVEF,每安装7台ICD可挽救1例患者生命。在MADIT-2试验中,以LVEF为猝死评估指标,每安装18台ICD才可以挽救1例患者生命。在AHA科学年会上公布的ABCD试验进一步明确了MTWA的重要性。该试验2年随访结果表明,566例LVEF≤40%、具有非持续性室速病史的冠心病患者中,MTWA异常但有创电生理检查阴性者心律失常事件发生率为5.0%,二项检查均正常者发生率为2.3%,二项检查均异常者发生率为12.6%。另一项正在进行的MASTER Ⅰ试验将进一步评价MTWA对心梗后患者猝死的危险分层作用。
MTWA应用也存在一些不足,如房颤患者因心室率不齐MTWA应用受限,但MTWA若与传统指标结合,预测猝死危险具有更重要意义。一项纳入3105例男性和4878例女性的前瞻性研究表明,男性校正QT间期(QTc)>450 ms、女性QTc>470ms者猝死危险增加3倍,其中小于68岁患者猝死危险增加8倍。
因为多家公司相继召回ICD,安全性问题成为2006年ICD主题之一。美国HRS因此发布ICD、起搏器置入和监控指南,旨在改进对器械功能异常、上市后监控、问题报告以及工业、政府当局、临床医师和患者间联系的认识。美国FDA认同了HRS的建议,即强调关注上市前安全性问题,同时应注意ICD置入后安全性监控。
抗心律失常药物治疗
通过高效、低副作用的药物来治疗心律失常是人们的一种理想,因此每一年药物治疗研究进展都格外受关注。在2006年ACC/AHA/ESC房颤指南中,胺碘酮在抗心律失常中的地位下降了,但该药在某些情况下控制心室率的地位被加强。胺碘酮由于含碘会引起甲状腺功能异常和肺纤维化等副作用,因而其类似物决奈达隆(Dronedarone)无论用于维持窦性心律还是控制心室率均极具前景。但由于种种原因,该药至今仍未获美国FDA和欧盟上市批准。目前,一项前瞻性、多中心、随机、双盲试验(ATHENA)已经纳入4300例患者,旨在评价该药治疗房颤和房扑的有效性和安全性,预计将于2008年初结束。从该药的审批情况看,一些特异性作用于心房肌离子通道的药物也很难在短期内真正进入临床应用,如NIP-142(IKach)、 RSD1235(心房选择性IKur、Ito、INa、IKach)和AVE0118 (IKur)等。
其他进展
2006年发表的心律失常诊治方面的指南较以往明显增加,除了以上提到的指南外,美国心脏病学会基金会(ACCF)/AHA晕厥评估指南和AHA/ACC有创电生理检查、导管消融和复律资格声明等也非常重要。
目前晕厥诊断存在困难,其治疗也没有公认的有效方法。以往认为β受体阻滞剂对于血管迷走性晕厥具有较好的治疗效果,但是多中心、随机、对照的晕厥预防试验(POST)结果否定了这一观点。该试验纳入208例既往发生晕厥患者,随访1年显示,美托洛尔组(25~100 mg/d)和安慰剂组晕厥发生率无显著差异。