百济新特药房提供甲磺酸奥希替尼片(泰瑞沙)说明书，让您了解甲磺酸奥希替尼片(泰瑞沙)副作用、甲磺酸奥希替尼片(泰瑞沙)效果、不良反应等信息。百济新特药房—全国连锁专科药房,医保定点药房,消费者信得过商店,专家指导用药，甲磺酸奥希替尼片(泰瑞沙)说明书如下:

【泰瑞沙药品名称】
通用名称：甲磺酸奥希替尼片商品名称：泰瑞沙?/TAGRISSO?英文名称：OsimertinibMesylateTablets汉语拼音：JiahuangsuanAoxitiniPian

【泰瑞沙成份】
泰瑞沙活性成份为甲磺酸奥希替尼化学名称：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐化学结构式:分子式:C28H33N7O2·CH4O3S分子量:595.71

【泰瑞沙性状】
泰瑞沙为浅褐色的薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅棕色。甲磺酸奥希替尼片40mg：一面印有“AZ”和“40”字样，另一面空白。甲磺酸奥希替尼片80mg：一面印有“AZ”和“80”字样，另一面空白。

【泰瑞沙适应症】
泰瑞沙适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

【泰瑞沙规格】
（1）40mg；（2）80mg（按C28H33N7O2计）

【泰瑞沙用法用量】
泰瑞沙应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。在使用泰瑞沙治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFRT790M突变方可使用泰瑞沙治疗(详见[注意事项])。
剂量
泰瑞沙的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服泰瑞沙1次，则应补服泰瑞沙，除非下次服药时间在12小时以内。泰瑞沙应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。
剂量调整
根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。出现不良事件(AE)和毒性后的减量原则请见表1。表1.出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原则
特殊人群
无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整(见[药代动力学])。
肝功能损害
尚未开展过特别用于评价肝功能损害对泰瑞沙药代动力学影响的临床研究。轻度肝功能损害(总胆红素<正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)达1至1.5xULN；或总胆红素达1至1.5xULN，AST不限)患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用泰瑞沙。中重度肝功能损害患者使用泰瑞沙的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议中重度肝功能损害患者使用泰瑞沙。(见[药代动力学])。
肾功能损害
尚未开展过特别用于评价肾功能损害对泰瑞沙药代动力学影响的临床研究。轻中度肾功能损害患者使用泰瑞沙时无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用泰瑞沙的数据有限。终末期肾病(经Cockcroft和Gault方程计算的肌酐清除率(CLcr)<15mL/min)或正在接受透析的患者使用泰瑞沙的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用泰瑞沙(见[药代动力学])。
给药方法
泰瑞沙为口服使用。泰瑞沙应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于50mL不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速饮用。不应添加其它液体。需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是最初溶解药物时用水15mL，后续残余物冲洗时用水15mL。这30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30分钟内服用。

【泰瑞沙不良反应】
安全性数据总结
在既往接受过EGFRTKI治疗的EGFRT790M突变阳性NSCLC患者中的研究
下文中的数据反映了既往接受过EGFRTKI治疗的690例EGFRT790M突变阳性非小细胞肺癌患者的泰瑞沙暴露情况。这些患者在一项随机I期研究(AURA3-仅二线治疗)和两项单臂研究中(AURA扩展研究(AURAex)和AURA2-二线及二线以.上治疗)(见[临床试验])，接受了剂量为80mg/天的泰瑞沙治疗。在AURA3中，奥希替尼组患者(n=279)和化疗组患者(n=136)的中位治疗持续时间分别为8.1个月和4.2个月。在汇总的II期研究中，大多数患者既往都接受过多线治疗:68％的患者既往接受过至少2个治疗方案，46％的患者既往接受过3线或3线以，上治疗。大约有三分之二(63％)的患者既往除了接受过EGFRTKI治疗，还接受过铂类药物化疗。在AURAex和AURA2中，总体研究治疗的中位持续时间为13个月(N=411)。绝大多数不良反应的严重程度为1或2级。最常报告的药物不良反应(ADR)有:腹泻(44％)和皮疹(41％)。在两项研究中，3级和4级不良事件的发生率分别为26％和2％。在以每日80mg的方案接受泰瑞沙治疗的患者中，因不良反应减量的患者占2.3％。有6.5％的患者因为不良反应或实验室检查异常而停药。
上述临床研究中排除了具有间质性肺病(ILD)、药物诱导ILD、需类固醇药物治疗的放射性肺炎既往史或任何临床活动性LD证据的患者。上述研究中排除了静息心电图(ECG)检查显示节律和传导异常具有临床意义的患者(例如QTc间期大于470ms)。筛选期时，对患者进行LVEF评价，此后每12周评价一次。
不良反应列表
按发生率划分的不良反应列表见表2，表2中的数据尽可能基于AURA3、AURAex和AURA2研究中的690例既往治疗过且接受泰瑞沙80mg/天治疗的EGFRT790M突变阳性患者，汇总数据集中具有可比性的不良反应报告中的发生率。
不良反应根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对药物不良反应进行了排列，其中发生频率最高的反应居首。在每个发生类别内则按严重程度的降序对不良反应进行了排列。此外，我们还依据CIOMSIII的概念对每项不良反应相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为:极常见(≥1/10);常见(>1/100至<1/10);少见(≥1/1,000至<1/100);罕见(21/10,000至<1/1,000);极罕见(<1/10,000);不详(根据现有数据无法估计)。AURAex(II期)、AURA2和AURA3研究中接受过至少一-剂泰瑞沙治疗的患者的不良反应总结见表2。
AURA17安全性数据总结
在亚太地区I期研究(表4.AURA17，参见[临床试验])中获得了171名(其中148名为中国患者)既往接受过治疗的EGFRT790M突变阳性的NSCLC患者使用泰瑞沙的亚太人群安全性数据，这些患者服用的剂量为每日80mg。AURA17的安全性数据与全球II期安全性数据--致。绝大多数不良反应的严重程度为1或2级。最常报告的ADR有:腹泻(34.5％)和皮疹(27.5％)。AURA17研究中，CTCAE3级以上不良事件的发生率为25.1％。在以每日80mg的方案接受泰瑞沙治疗的患者中，因ADR诚量的患者占1.2％。有3.5％的患者因为不良反应或实验室检查异常而提前停药。
单臂II期AURAex、AURA2和AURA17研究中的安全性结果与AURA3奥希替尼组的观察结果大体一致。没有观察到其它或预料之外的毒性，且不良事件已经按照类型、严重程度和发生频率列出。
特定药物不良反应的描述
间质性肺病(ILD)
在AURA的系列研究中，有8.2％的日本裔患者出现了ILD,而非日本裔亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.9％和2.9％。ILD或ILD样不良反应发生的中位时间为2.8个月(见(注意事项])。
QTc间期延长
在AURA系列研究中接受泰瑞沙80mg治疗的833名患者中，0.7％的患者(n=6)发生QTc间期延长，并超过了500ms,有2.9％的患者(n=24)的QTc间期较基线值延长了60ms以上。对泰瑞沙进行的一项药代动力学分析预测，QTc间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。在AURA系列研究期间无QTc相关心律失常报告(见[注意事项])。
对胃肠道的影响
在AURA系列研究中，43.5％的患者报告腹泻，其中36.8％为1级，5.5％为2级，1.0％为3级;没有4级或5级事件的报告。0.3％的患者需要降低剂量，0.7％的患者中断用药。导致研究中止的事件有1件(0.1％)。在AURA3中，至发生的中位时间为22天，2级事件的中位持续时间为5.5天。
心肌收缩力改变
AURAex和AURA2研究中(N=655)，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的患者中4.0％(26/655)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10％，且下降至<50％。
老年患者
在AURA3研究中(N=279)，有41％的年龄达65周岁或以上，其中，15％年龄在75周岁或以上。和年龄较轻的受试者(<65岁)相比，年龄>65岁的受试者出现导致研究药物剂量调整(暂停用药或减量)的不良反应的人数更多(5.3％vs..4.2％)。这两类患者和年龄较轻的患者相比，老年患者出现的3级或以上的不良反应更多(5.3％vs..2.4％)。总体来看，此类受试者和年轻受试者之间的有效性并无差异。在对AURAII期研究的分析中，观察到的安全性和有效性结果也保持了一致性。
可疑不良反应的报告
药品获得批准后，报告可疑不良反应非常重要。此举能够保证对产品的风险~获益平衡进行持续的监测。

【泰瑞沙禁忌】
对活性成分或任何辅料过敏。泰瑞沙不得与圣约翰草一起服用(见[药物相互作用])。

【泰瑞沙注意事项】
EGFRT790M突变状态的评价
当考虑使用泰瑞沙治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法对采自组织样本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。在对肿瘤DNA(通过组织或血浆样本)的T790M突变状态进行检测时，必须使用稳健、可靠和敏感的检测方法。通过组织或血浆检测后，如果T790M突变为阳性，则提示可使用泰瑞沙治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行组织检测，这是由于血浆检测可能会出现假阴性的结果。
间质性肺病(ILD)
在临床研究中，在使用泰瑞沙的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)。暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者(见[不良反应])。
在AURA系列研究中接受泰瑞沙治疗的833名患者中，有3.5％的患者出现了间质性肺病(LD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)，其中有0.6％的受试者死亡。研究期间,有8.2％的日本裔患者出现了ILD，而亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.9％和2.9％(见[不良反应])。
仔细检查出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。在对这些症状查找病因时，应暂停泰瑞沙的用药。如果确诊为ILD，则应永久停用泰瑞沙，并采取必要的治疗措施。
QTc间期延长
在服用泰瑞沙的患者中出现过QTc间期延长。QTc间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告(见[不良反应])。通过静息心电图(ECG)检测，这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者(如QTc间期>470ms)(见[不良反应])。
如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用泰瑞沙。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图(ECG)和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms的患者应暂时停用泰瑞沙，直至QTc间期<481ms或恢复至基线水平(如基线QTc间期>=481ms)，此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用泰瑞沙：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。
心肌收缩力改变
AURA临床试验期间，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中4.0％(26/655)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10％，且下降至<50％。根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与泰瑞沙有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。对于泰瑞沙治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功能测定。
角膜炎
在所有AURA研究中，接受泰瑞沙治疗的833例患者中，有0.7％(6例)报告角膜炎。若患者出现角膜炎急性发作或恶化体征和症状，如眼部炎症、流泪、畏光、视力模糊、眼痛和/或红眼，应及时转诊至眼科专家处(见[用法用量]表1)
对驾驶及操纵机器能力的影响
泰瑞沙对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。

【泰瑞沙孕妇及哺乳期妇女用药】
男女性避孕
育龄期女性服用泰瑞沙期间应避免妊娠。此类患者在完成泰瑞沙治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用泰瑞沙后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。
妊娠
目前还没有妊娠女性使用泰瑞沙的数据，或数据非常有限。动物研究提示泰瑞沙具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡，见[药理毒理])。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用泰瑞沙时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用泰瑞沙治疗，否则妊娠期间不得使用泰瑞沙。
哺乳
目前尚不明确泰瑞沙或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明泰瑞沙或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了泰瑞沙及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响(见[药理毒理])。因此无法排除泰瑞沙对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用泰瑞沙治疗期间应停止哺乳。
生育能力
目前尚没有有关泰瑞沙对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示，泰瑞沙对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力(见[药理毒理])。

【泰瑞沙儿童用药】
年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用泰瑞沙的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。

【泰瑞沙老年用药】
AURA3(n=279)、AURAex(n=201)、AURA2(n=210)和泰瑞沙首次人体试验(AURA1,n=143)的延长治疗队列中的833例患者中346例(42％)为65岁或65岁以上。基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示，与小于65岁的患者相比，在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反应的发生率较高(9.8％vs.6.8％)，因不良反应剂量调整更频繁(10.1％vs.6.0％)。

【泰瑞沙药物相互作用】
药代动力学相互作用
强效CYP3A4诱导剂可导致泰瑞沙的暴露量下降。泰瑞沙可能增加BCRP底物的暴露量。
可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质
体外研究证实，泰瑞沙主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。在临床药代动力学研究中，与200mg每日两次伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)合并给药不会对泰瑞沙的暴露量产生临床显著性影响(曲线下面积(AUC)增加24％，Cmax下降了20％)。因此，CYP3A4抑制剂不太可能对泰瑞沙的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对泰瑞沙有催化作用的酶类。
可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质
在临床药代动力学研究中，合并服用利福平(600mg每日1次，共21天)会使泰瑞沙的稳态AUC下降78％。同样，代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了82％和78％。建议应避免同时使用泰瑞沙和CYP3A4的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)。CYP3A4的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)也可降低泰瑞沙的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。当奥希替尼与CYP3A的强诱导剂合并用药难以避免时，需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。停止服用CYP3A4的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg。泰瑞沙禁止与圣约翰草合并使用(见[禁忌])。
抑酸药物对奥希替尼的影响
在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对泰瑞沙的暴露量产生临床相关性影响。泰瑞沙可与改变胃内pH值的药物合并使用，无需任何限制。
服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质
根据体外研究的结果，泰瑞沙是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。在临床PK研究中，泰瑞沙与瑞舒伐他汀(一种敏感的BCRP底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了35％和72％。服用泰瑞沙时，如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。(见[药代动力学])。
在临床PK研究中，泰瑞沙与辛伐他汀(一种敏感的CYP3A4底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了9％和23％。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。泰瑞沙不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我们未对受孕烷X受体(PXR)调控的其它酶的相互作用进行过研究。合并服用泰瑞沙后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

【泰瑞沙药物过量】
在泰瑞沙临床研究期间，有少部分患者每日服用剂量曾达到240mg，但并未出现剂量限制毒性。在这些研究中，接受每日160mg和240mg的剂量泰瑞沙的患者其典型的EGFRTKI导致的AE(主要为腹泻和皮疹)的发生频率和严重程度较80mg剂量组出现了增加。但是在人体意外过量服药方面的经验还较为有限。其中的所有病例均为孤立的偶发事件，患者错误地加服了1次药物，并未出现临床后果。
泰瑞沙过量后，尚没有特殊的治疗。如果怀疑药物过量，则应暂停用药，并进行对症治疗。

【泰瑞沙临床试验】
临床的有效性和安全性
既往接受过治疗的T790M阳性NSCLC患者AURA3研究
一项随机、开放性、III期对照研究(AURA3)证实了泰瑞沙治疗对正在接受或已接受过EGFRTKI治疗的疾病已进展局部晚期或转移性T790MNSCLC患者的疗效和安全性。在随机化前，要求所有患者均在中心实验室采用cobasEGFR突变检测确诊为肿瘤组织EGFRT790M突变阳性的NSCLC。并且使用筛选期间所采集血浆样本中提取的ctDNA评估了T790M突变状态。主要疗效结果为研究者评估的无进展生存期(PFS)。其它疗效结果指标包括由研究者评估的ORR、DoR和总生存期(OS)。
患者以2:1(奥希替尼:含铂类二联化疗)的比例随机化，接受泰瑞沙(n=279)或含铂类二联化疗(n=140)。按照种族进行随机化分层(亚洲人和非亚洲人)。奥希替尼组的患者接受80mg/天，口服，每日一次，直至患者不能耐受治疗或研究者认为其不再有临床获益时。化疗是在每个疗程(21天)的第1天接受培美曲塞500mg/m2联合卡铂AUC5或培美曲塞500mg/m2联合顺铂75mg/m2，共6个疗程。接受4个疗程含铂类药物的化疗后疾病无进展的患者可继续接受培美曲塞治疗(每个21天疗程的第1天接受培美曲塞500mg/m2)。化疗组中出现客观影像学进展的受试者(由研究者判定及经独立中心影像审核委员会确认)可获得开始使用泰瑞沙治疗的机会。
总体研究，人群的基线人口学和疾病特征为:中位年龄62岁，≥75岁者占15％，女性占64％，白人占32％，亚洲人占65％，非吸烟者占68％，WHO体能状况评分为0或1的患者占100％。54％的患者有胸外内脏转移，其中包括34％的CNS转移(根据基线时的CNS病灶、病史和/或既往对CNS转移灶的手术和/或放疗确定)和23％的肝转移。41％的患者有骨转移。
AURA3研究证实，接受泰瑞沙治疗的患者与化疗患者比较，PFS的改善具有显著的统计学意义。研究者评估的AURA3疗效结果总结请见表5,PFS的Kaplan-Meier曲线请见图1。在本次初步OS分析时，总体生存数据尚不成熟。
PFS敏感性分析由盲态独立中心审核委员会(BICR)实施，结果表明，泰瑞沙的中位PFS为11.0个月，而化疗的中位PFS为4.2个月。该分析与研究者评估一致的疗效(HR0.28;95％CI:0.20,0.38)在依据种族、年龄、性别、吸烟史和EGFR突变(外显子19缺失和L858R突变)预先设定的所有亚组中，接受泰瑞沙治疗的患者与接受化疗的患者之间的PFS在各亚组中均出现具有临床意义的改善，且HR低于0.50。
AURA3研究中的CNS转移性疗效数据
在研究治疗开始前至少稳定4周且无需接受类固醇激素治疗的无症状性脑转移患者可参与本研究。BICR根据RECISTv1.1标准对基线时脑部影像学检查显示CNS转移的116/419例(28％)患者亚组实施了CNS疗效评估，结果总结请见表6。
AURA3证实，接受奥希替尼治疗的患者与化疗患者相比，PFS的改善均具有显著性差异，与患者基线时CNS的转移情况无关。
患者报告的临床结果
使用EORTCQLQ-C30及其肺癌模块(EORTCQLQ-LC13)采集患者报告的临床结果和健康相关生活质量(HRQL)的电子数据。起初每周用LC13采集数据一次，采集6周之后或出现进展后，每3周采集一次。无论是否出现疾病进展，每6周进行一次C30评估。
肺癌关键性症状分析
整个研究期间(从随机化起直至6个月)奥希替尼组与化疗组5个预先规定的主要PRO症状(食欲减退、咳嗽、胸痈、呼吸困难和疲劳)相对基线平均变化的比较显示，且差异具有统计学意义，由此证实，泰瑞沙与化疗相比可改善患者报告的肺癌症状，请见表7。
HRQL和身体机能改善分析
研究期间，接受泰瑞沙治疗的患者与化疗患者相比，EORTC-C30问卷的总体健康状况和身体机能改善大于等于10分的比例更高，差异具有临床意义，两组总体健，康状况的优势比(OR)为2.11(95％CI1.24,3.67,p=0.007);身体机能OR为2.79(95％CI1.50,5.46,p=0.002)。
既往接受过治疗的T790M突变阳性NSCLC患者AURAex和AURA2研究
在患有EGFRT790M突变阳性的非小细胞肺癌且既往接受过一种或一种以上全身治疗(包括一种EGFRTKI)出现进展的患者中进行了两项单臂、开放式临床研究，分别为AURAex(II期扩展队列[n=201])和AURA2(n=210)。治疗前，所有患者都要求为经中心实验室采用cobasEGFR突变检测为肿瘤组织EGFRT790M突变阳性的NSCLC。还使用从筛选期间采集的血浆样本中提取的ctDNA，回顾性地评估了T790M突变状态。所有患者接受泰瑞沙每日80mg的剂量。这两项研究的主要疗效终点为基于盲态独立中心审核(BICR)根据RECISTv1.1评价的ORR。次要疗效终点包括:缓解持续时间(DoR)和无进展生存期(PFS)
总体研究人群(AURAex和AURA2)的基线特征有:中位年龄63岁;13％的患者年龄>75岁;女性(68％);白人(36％);亚洲人(60％)。所有患者均接受了至少一-种既往治疗。31％的患者(N=129)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗)，69％的患者(N=282)接受过2种或2种以,上既往治疗。72％的患者从不吸烟，100％患者的世界卫生组织(WHO)体力状况评分为0或1分，59％的患者有胸腔外的内脏转移，包括39％的患者有CNS转移(根据基线时的CNS病灶、病史和/或针对CNS转移的既往手术和/或放疗确定)，29％的患者有肝转移。47％的患者有骨转移。PFS的中位随访时间为12.6个月。
在411例既往接受过治疗的EGFRT790M突变阳性患者中，盲态独立中心审核委员会(BICR)评估的总ORR为66％(95％CI:61,71)。在由BICR确定缓解的患者中，中位DoR为12.5个月(95％CI:11.1,NE)。在AURAex研究和AURA2研究中，BICR评估的ORR分别为62％(95％CI:55，68)和70％(95％CI:63，77))。中位PFS为11.0个月，95％CI(9.6，12.4)。
在所有预先定义的亚组(治疗线数、种族、年龄和地区)分析中，BICR评估的客观缓解率都超过50％。
在缓解可评价的人群中，85％(223/262例)在首次影像学扫描时(6周)出现了疾病缓解;94％(247/262例)在第2次影像学扫描时(12周)出现了疾病缓解。
II期研究(AURAex和AURA2)中的CNS疗效数据
在基线时脑部影像学检查中确定有可测量CNS转移灶的50例患者(从411名中检查出)亚组中，BICR依据RECISTv1.1标准实施了CNS疗效评估。观察到CNSORR为54％(27/50例患者;95％CI:39.3，68.2)，上述缓解中，12％的患者为完全缓解。
在EGFRT790Mdenovo突变的NSCLC患者中尚未进行临床研究。
既往接受过治疗的T790M阳性NSCLC患者AURA17研究
AURA17(n=171)是一项II期、开放性、单臂研究，评估奥希替尼(80mg，口服，每日一次)在亚太地区确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(IIB-IV期)、具有EGFR敏感型基因突变(EGFRm)和EGFRT790M突变阳性、既往接受已批准的EGFR-TKI药物治疗后出现疾病进展的患者中的安全性和疗效。在近期治疗时出现并证实疾病进展后，需要实施活检，以便中心实验室对EGFRT790M突变状态进行检测{研究中采用罗氏cobasPEGFR突变检测确定肿瘤组织的T790M突变状态)。本研究的有效性主要目的是盲态独立中心审核(BICR)通过RECISTV1.1版本评估的客观缓解率(ORR)。有效性次要目的是评估缓解持续时间(DoR),疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。
AURA17患者的基线特征如下:本研究中大部分患者为女性患者(117/171[68.4％]例)、亚洲患者(168/171[98.2％]例)和中国患者(148/171[86.5％]例)。研究入选时患者中位年龄为60.0岁(范围:26~82岁)，≥50且.<65岁年龄组患者比例最大(79/171[46.2％]例患者)。31.6％的患者(N=54)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗),68.4％的患者(N=117)接受过2种或2种以上既往治疗。大部分患者为转移性NSCLC(168/171[98.2％]例患者)、组织学类型腺癌(165/171[96.5％]例患者)并且WHO体力状况为1(145/171[84.8％]例患者)。基于基线时靶病灶(TL)长径总和，试验开始时肿瘤负荷平均值为67.5mm(sd,34.08)，且，大部分患者基线TL大小为40至79mm(76/171[44.4％]例患者)。多数患者有内脏转移(141/171[82.5％]例患者)。中位随访时间为7.0个月。表8总结了AURA17研究的疗效。
由BICR评估(FAS)的中位PFS为9.7个月(95％CI:7.0,11.1)，中位随访时间为7.0个月。基于Kaplan-Meier法，各亚组间的PFS结果一致，中位PFS范围为6.9~11.1个月。
AURA17研究中CNS转移患者的疗效数据
在研究治疗开始前至少4周内，无需甾体类药物治疗、具有无症状性、疾病稳定的脑转移患者可入组研究。根据RECISTv1.1标准，基线脑部影像学检查显示有CNS转移灶的171例患者中23例(26％)亚组患者的CNS疗效BICR评估总结请见表9。
AURA17研究中患者报告的临床结果
采用EORTCQLQ-C30及其肺癌模块(EORTCQLQ-LC13)通过电子方法收集患者报告的症状和健康相关生活质量(HRQL)在最初6周内，每周给药一次LC13，然后，在出现疾病进展前和进展后每3周给药-次。在出现疾病进展前和进展后每6周评估一次C30。
AURA17研究中关键性肺癌症状分析
EORTCQLQ-LC13和QLQ-C30的患者自报结果数据显示，关键性肺癌相关症状(咳嗽、胸痛、呼吸困难、手臂痛或肩痛和其他部位疼痛)、疼痛用药和总体健康状况/QoL出现迅速改善(QLQ~LC13:1或2周内，QLQ-C30;6周内)，并在至第48周的大多数随访时间点和部分超出范围的时间点(接下来几周内参与者数量较低)持续改善。整个治疗期间，未发现研究人群腹泻平均值出现具有临床意义的变化(增加)。
关键性肺癌症状(呼吸困难、疼痛和咳嗽)无恶化患者比例分析结果显示，多数患者(约为60％或更多)持续3个月未发生恶化，略微较少患者(约为50％~70％)持续6个月未发生恶化。9个月和12个月时，关键肺癌症状无恶化的患者百分比分别约为>42％和>38％。

【泰瑞沙药理毒理】
药理作用
奥希替尼是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，与EGFR某些突变体(T790M、L858R和外显子19缺失)不可逆性结合的浓度较野生型低约9倍。在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变(T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服奥希替尼后，在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550和AZ5104，约占原形化合物的10％)，其抑制作用特征与奥希替尼相似。AZ7550的效力与奥希替尼相似，而AZ5104对EGFR外显子19缺失和T790M突变(约8倍)及野生型(约15倍)的活性较强。体外试验显示，在临床浓度下，奥希替尼还可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。
在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变(T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服给药后，奥希替尼分布于多个动物种属(猴、大鼠和小鼠)的脑组织中，脑与血浆药物浓度AUC比约为2。这些数据与在EGFR突变小鼠颅内转移异种移植模型(PC9;外显子19缺失)临床前研究中观察到奥希替尼治疗组动物与对照药物治疗组相比肿瘤消退和生存期延长的结果一致。
毒理研究
遗传毒性:奥希替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠在体微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:动物研究显示，奥希替尼可能会损害雄性动物生育力。大鼠和犬给予奥希替尼1个月或更长时间，睾丸出现退行性变化，大鼠中的变化具有可逆性。大鼠给予奥希替尼40mg/kg剂量约10周后，暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.5倍时，未给药雌鼠与给药雄鼠交配后可见着床前丢失增加，提示雄鼠生育力下降。
根据动物研究结果，奥希替尼可能损害雌性动物生育力。重复给药毒性试验结果显示，大鼠给予奥希替尼达1个月或更长时间，当暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.3倍时，观察到大鼠处于不动情期、卵巢中黄体退化以及子宫和阴道上皮细胞变薄等组织学变化。给药1个月后卵巢变化的观测结果具有可逆性。雌性生育力研究显示，雌性大鼠于交配前两周至妊娠第8天给予奥希替尼20mg/kg/天(约为人推荐剂量80mg/天下Cmax的1.5倍)，奥希替尼对雌鼠性周期及妊娠动物数未见影响，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停药后1个月再交配具有可逆性。
大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于胚胎着床前至器官发生结束后(妊娠第2～20天)给予奥希替尼20mg/kg/天(血浆暴露量约为临床暴露量的1.5倍)，可见着床后丢失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于着床到硬腭闭合期间(妊娠第6～16天)给予奥希替尼1mg/kg/天或更高剂量时(AUC值是人推荐剂量80mg时的0.1倍)，与对照组相比，给药组胎儿畸形率和变异率可疑增加。
围产期毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生至哺乳第6天给予奥希替尼30mg/kg/天，可见总窝仔流产和出生后死亡增加；20mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增加，幼仔平均体重在哺乳期第4～6天开始增加。
致癌性:目前尚未开展奥希替尼致癌性研究。

【泰瑞沙药代动力学】
泰瑞沙的药代动力学参数在健康受试者和NSCLC患者中进行了鉴定。依据群体药代动力学分析，泰瑞沙的血浆表观清除率为14.2L/h，表观分布容积为986L，终末半衰期约为48小时。在20至240mg的剂量范围内，泰瑞沙的AUC和Cmax与剂量成正比。奥希替尼每日一次口服15天后达到稳态，暴露蓄积量约为3倍。稳态时，循环血浆浓度在24小时的给药间期内通常会保持在1.6倍的范围之内。
吸收
口服奥希替尼后，奥希替尼的血浆峰浓度在中位tmax(最小值-最大值)6(3-24)小时达到，部分患者在给药后的首个24小时内会出现数个峰值。未对奥希替尼的绝对生物利用度进行测定。基于一项以80mg剂量在患者中进行的临床药代动力学研究，食物不会对泰瑞沙的生物利用度产生临床显著性影响。(AUC增加了6％(90％CI-5,19)，而Cmax下降了7％(90％CI-19,6))。健康志愿者服用奥美拉唑5天，胃内pH值升高后给予泰瑞沙80mg片剂，泰瑞沙暴露量并未受到明显影响(AUC和Cmax分别增加了7％和2％)，且暴露量比值的90％CI也在80-125％的限值之内。
分布
经群体药代动力学模型估计，奥希替尼的平均稳态分布容积(Vss/F)为986L，提示药物在组织内有广泛分布。由于不稳定性，无法对血浆蛋白结合进行检测，但是根据泰瑞沙的理化性质，血浆蛋白的结合率可能会较高。研究证实，泰瑞沙还可以与大鼠和人的血浆蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝细胞共价结合。
生物转化
体外研究提示，奥希替尼主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢。其中CYP3A4介导的代谢可能为次要途径。此外，还可能存在体外研究并未完全明确的其它代谢途径，随后，在临床前样本以及口服奥希替尼的人血浆中检出了两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550和AZ5104)；AZ7550和奥希替尼具有相似的药理学性质，而AZ5104对突变型和野生型EGFR均有更强的效力。服用泰瑞沙后，上述两种代谢产物在血浆中缓慢出现，其中位tmax(最小值-最大值)分别为24(4-72)和24(6-72)小时。在人血浆中，奥希替尼原型药物占总放射性活度的0.8％，上述两种代谢产物分占0.08％和0.07％，而大多数放射性活度均与血浆蛋白呈共价结合。根据AUC，AZ5104和AZ7550暴露量的几何均值分别约为稳态条件下奥希替尼的暴露量的10％。
奥希替尼的主要代谢通路为氧化和脱烷基化。在人体的尿液和粪便的汇总样品中共检出了至少12种成分，其中有5种成分所占总剂量的比例超过1％，在这些成分中，泰瑞沙原型、AZ5104和AZ7550分别约占给药剂量的1.9％、6.6％和2.7％，而一种半胱氨酸加合物(M21)和一种未知代谢产物(M25)则分别约占1.5％和1.9％。
体外研究显示，奥希替尼是一种CYP3A4/5的竞争性抑制剂，但在具有临床意义的浓度下不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和2E1的竞争性抑制剂。根据体外研究，在具有临床意义的浓度下，在肝脏泰瑞沙并不是UGT1A1和UGT2B7的抑制剂。泰瑞沙还可能对肠道内的UGT1A1产生抑制作用，但是否具有临床相关性影响尚属未知。
消除
泰瑞沙以20mg的剂量单次口服给药后，截止第84天收集样品结束时，从粪便中收集的剂量占总剂量的67.8％(1.2％为原型药物)，从尿液中收集的剂量占总剂量的14.2％(0.8％为原型药物)。奥希替尼原型约占消除总量的2％，其中经尿液和粪便消除的分别占0.8％和1.2％。
与转运蛋白的相互作用
体外研究显示，奥希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。同时体外研究也显示，在有临床意义的浓度条件下，泰瑞沙不会对OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和MATE2K产生抑制作用。然而，不能排除泰瑞沙会与MATE1和OCT2底物产生相互作用。
奥希替尼对P-gp和BCRP的影响
体外研究显示，奥希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，但是在临床剂量下，奥希替尼不太可能会与相关的活性物质产生有临床意义的药物相互作用。根据体外研究的数据，奥希替尼是一种BCRP和Pgp的抑制剂。但是，尚未对除CYP3A4之外的PXR调控的酶相互作用进行过研究(见[药物相互作用])。
特殊人群
在一项群体药代动力学分析中(n=1088),未发现预测的稳态暴露量(AUCss)与下列因素存在临床显著性的关系:患者的年龄(范围:25至91岁)、性别(65％女性)种族(含白人、亚洲人、日本人、华人和非亚洲非白人)和吸烟状态(当前吸烟者27名，戒烟者329名)。群体PK分析提示，体重是一项很有意义的协变量，和中位体重(60kg)下的AUCss相比，在89kg至43kg的范围内，奥希替尼的AUCss会出现小于20％的改变(95％至5％分位值)。如果将体重的极端值考虑在内，则从<43kg至>89kg，代谢产物AZ5104的比值范围从11.8％至9.6％不等，而AZ7550比值范围则从12.8％至8.1％不等。基于群体PK分析，发现血清白蛋白是一项很有意义的协变量，和基线中位白蛋白(39g/L)下的AUCss相比，在29至46gL的白蛋白范围(95％至5％分位值)，奥希替尼的AUCss会出现-15％至+30％的变化。.上述因体重或基线白蛋白差异而出现的暴露量的改变不具有临床意义。
肝功能损害
奥希替尼主要经过肝脏消除，因此，肝功能损害患者服用泰瑞沙后的暴露量可能会增加。未对肝功能损害受试者进行过药代动力学研究。依据群体PK分析，肝功能指标(ALT、AST和胆红素)和奥希替尼的暴露量之间无明显关系。肝功能损害标志物血清白蛋白对奥希替尼的PK有影响。已开展的临床研究排除了AST或ALT>2.5x正常值上限(ULN)的患者，或者如果为恶性肿瘤本身所致，>5.0xULN或总胆红素>1.5xULN的患者。基于一项104名轻度肝功能损害患者、8名中毒肝功能损害患者和972名肝功能正常患者的药代动力学分析，三类患者泰瑞沙的暴露量相似。重度肝功能损害患者服用泰瑞沙的数据有限(见[用法用量])。
肾功能损害
未对肾功能损害受试者进行过药代动力学研究。基于471名轻度肾功能损害患者(CLcr60至<90mL/min)、208名中度肾功能损害患者(CLcr30至<60mL/min)、5名重度肾功能损害患者(CLcr15至<30mL/min)和402名肾功能正常的患者(≥90mL/min)的一项群体药代动力学分析，这些患者服用奥希替尼后的暴露量相似。重度肾功能损害可能会影响经肝脏消除的药品的消除。临床研究中未纳入CLcr≤15mL/min的患者。
种族
AURA18(n=31)是一项在既往接受了已批准上市的EGFR-TKI(接受或未接受其他化疗方案)治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC中国患者中开展的I期、开放性研究，该项研究考察了口服奥希替尼在两个给药剂量(40mg和80mg)的药代动力学特征。
奥希替尼存在缓慢至中等且持久的吸收。单次和多次给药后观察到奥希替尼(40mg到80mg)的暴露量大致与给药剂量成正比增加。奥希替尼具有低至中等表观清除率(单次给药后14.2L/小时以及多次给药后15.3L/小时)并且分布广泛(1113L)。奥希替尼单次给药后，半衰期大约为40小时，给药15天达到稳态。多次给药后达到稳态(第2周期第1天)时，暴露量蓄积大约为3.3倍，稳态时具有平坦的药代动力学特征。两个活性代谢产物AZ5104和AZ7550稳态时显示类似于奥希替尼的平坦药代动力学特征，各自以大约稳态时奥希替尼暴露量的12％到15％循环。
同亚洲以及非亚洲患者比较，中国患者口服奥希替尼药代动力学特征与其相似，奥希替尼的暴露量不受种族因素的影响。

【泰瑞沙贮藏】
30℃以下保存。

【泰瑞沙包装】
双铝泡罩包装，每盒30片(3板)。双铝泡罩包装，每盒10片(1板)。

【泰瑞沙有效期】
36个月。

【泰瑞沙执行标准】
进口药品注册标准JX20160397。

【泰瑞沙批准文号】
进口药品注册证号40mg：H20170166进口药品注册证号80mg：H20170167

【泰瑞沙生产企业】
企业名称:AstraZenecaAB生产地址:G?rtunav?gen,SE-15185S?dert?lje,瑞典
国内分装厂：阿斯利康制药有限公司