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研究进展
内皮抑素与角膜新生血管
来源: 淮海医药 作者:李鸿博 浏览:
发布时间:2009/9/17 10:13:00
正常角
膜组织透明,无血管,周围血管终止于角膜缘,形成血管网,营养成分由此扩散入角膜。无血管是角膜的主要特征,也是维持角膜透明的重要条件。在病理状态下,新生毛细血管由角膜缘处侵入角膜内,称为角膜新生血管(c0rneal ne0vascularizati0n,CNV)。内皮抑素(end0statin)是一种新型内源性新生血管生成抑制因子,可特异性抑制新生血管内皮细胞的增殖,封闭新生血管的形成,在
肿瘤
实验过程中表现出极强的抑瘤活性。实验表明,内皮抑素对多种起源的新生血管内皮细胞增殖有抑制作用,而不影响静止的血管内皮细胞,内皮抑素具有明显抑制角膜新生血管生长的作用,而无毒副作用,为临床防治CNV提供了一
种新的途径。
1
CNV形
成机制
CNV的发生是一个极其复杂的病理过程,其确切机制目前尚未完全清楚,相关的研究证明,CNV的发生主要与下列因素有关:(1)角膜水肿;(2)促血管生成因子增加;(3)抑制血管生成因子减少;(4)炎症反应;(5)缺氧;(6)角膜
神经损伤
。近年来,随着免疫学和分子生物学的飞速发展,许多因素如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、基质金属蛋白酶(MMP)、一氧化氮合酶-Ⅱ(N0S-Ⅱ)等在CNV形成中的作用已经受到了人们的关注,并已取得一些研究成果。目前已经明确,血管内皮生长因子(vascular end0thelial gr0wth fact0r,VEGF)是形成角膜新生血管化最主要的血管形成因子。人正常角膜的上皮、基质和内皮细胞均可表达VEGF。Imanishi等研究发现在正常角膜组织中有VEGF及其受体的基本表达,提示VEGF在维持角膜的正常生理功能方面起着重要作用。目前研究表明,VEGF的过度表达与CNV的发生发展密切相关。Philipp等实验发现VEGF及其受体在人的炎症性角膜血管化时有着高表达。Aman0等发现在鼠CNV模型中,伴随着角膜受伤后的炎症和新生血管的出现,VEGF mRNA和蛋白水平明显增高,且VEGF中和抗体有效的抑制了CNV的形成。Lai等实验证明特异性的下调VEGF的产生可以明显减少角膜新生血管的
形成。
2
ES的发
现及结构特点
内皮
抑素(end0statin)是1997年,由0’Reilly等首次分离纯化获得的一种血管皮内细胞的强效抑制剂,体外实验和动物实验均显示了其具有较强的抑癌活性。氨基酸序列分析表明,该物质为胶原ⅩⅧC端非胶原区(n0nc0llagen0us,NCL)内的184个氨基酸片段,相对分子质量约为20 kD,是胶原ⅩⅧ的蛋白降解产物。胶原ⅩⅧ在鼠的各种组织的基底膜上均存在,是构成血管基底膜的重要成分,参与血管周边基质的组装和(或)结构。ES在小鼠肿瘤模型中可抑制肿瘤的形成、转移,使已形成的肿瘤缩小,并且反复使用无耐药性和毒性的产生。其具体的作用机制尚不清楚,但多数学者倾向于ES与bFGF竞争其蛋白多糖受体的观点。此外内皮抑素还可与基质外金属蛋白酶(MMP2)酶原(pr0MMP2)结合抑制另一基质外金属蛋白酶(MT1-1MMP)对pr0-MMP2的激活和MMP2本身的活性。因此,内皮抑素对角膜新生血管有抑制作用,是治疗CNV的一
种良好药物。
3
内皮抑素
对CNV的作
用
3.1
血管的生
成机制 血管发生主要有两种形式:一是由骨髓起源的内皮组细胞分化的血管内皮细胞构成血管,称为血管生长,主要发生在胚胎期的血管形成;二是直接由现存血管中已分化成熟的血管内皮细胞增殖移行生成血管,称为血管新生,是角膜新生血管形成的主要方式。新生血管的增殖过程一般包括以下几步:(1)各种促细胞生成的因子(如VEGF、bFGF等)通过与内皮细胞表面的生长因子受体结合,激活受体内的酷氨酸激酶引起一系列的信号传导,最终导致内皮细胞增殖。(2)细胞外基质的降解,在基质细胞、成纤维细胞及内皮细胞分泌的纤溶酶原尿激酶和基质金属蛋白酶的作用下,血管内皮基底膜及细胞外基质降解。(3)内皮细胞迁移到血管周围基质,在粘附分子(如整合素)等的作用下,内皮细胞与基质粘附、出芽、形成血管。针对血管生成的以上环节,可通过以下几方面给以药物阻断:(1)抑制内皮细胞增殖。(2)抑制基底膜及细胞外基质降解。(3)抑制内皮细胞与细胞外基质及内皮细胞间的粘附,使内皮细胞脱落、凋亡。
3.2
ES对CNV的抑
制作用
3.2.1
通过作用于血管
内皮生长因子而抑制血管生成 血管内皮生长因子(VEGF)在角膜细胞上有表达,是目前新确定的一种最直接的促进眼球内新生血管形成的因子。因此,VEGF已成为治疗CNV的重要靶点。H0henenster等研究发现,ES表面的硫酸肝素结合位点可与细胞表面硫酸肝素糖蛋白(HSPGs)结合,而VEGF不仅可以与HSPGs结合,而且需要它作为信号转导的辅助因子受体。因此,推测ES可通过竞争VEGF等促血管生成因子与内皮细胞的结合而干扰细胞粘附和迁移,或防止细胞外基质蛋白的降解,从而起到抑制新生
血管生成的作用。
3.2.2
促进内皮细
胞的凋亡和抑制内皮细胞的迁移 内皮抑素被内皮细胞内吞,使连接蛋白Shb磷酸化,激活酪氨酸激酶活性,抑制抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-cL的表达而诱导内皮细胞凋亡。Wickstr0m等研究表明,内皮抑素作用于内皮细胞表面上的整合素α5β1和跨膜锚定蛋白(cave0lin-1),启动细胞内依赖酪氨酸磷酸化的信号传导,导致cave0lin-1相关的Src家族酪氨酸激酶的激活和肌动蛋白张力纤维的减少。内皮抑素诱导的肌动蛋白张力纤维和黏附的解离,破坏了纤连蛋白在基质的沉积,损坏了细胞和基质相互作用而抑制内皮细胞迁移。此外,内皮抑素还能通过与原肌球蛋白相互作用,破坏微丝的完整性,使内皮细胞的活动受阻而诱导
内皮细胞凋亡而抑制血管生成。
3.2.3
抑
制MMPs 研究发现内皮抑素对MMPs有明显的抑制作用,其主要机制是内皮抑素可抑制1-膜型基质金属蛋白酶(MT1-MMP)的活化,使MT1-MMP与基质金属蛋白酶前体(pr0MMPs)形成稳定的复合物,进而抑制pr0MMPs在细胞外活化为MMPs,同时ES可以通过结合于MMPs的催化活性区域直接抑制MMPs的催化活性,并调节微血管内皮细胞表面相关的尿激酶型纤溶酶原激活因子(uPA)和纤溶酶原激活抑制因子-1(PAI-1)的分布,清除灶性粘附上的uPA受体,下调uPA系统,引进灶性粘附和肌动蛋白张力纤维网的解离,发挥抗血管生成活性,从而阻断内皮细胞侵袭。因此推测,ES能在抑制CNV的发生、发展中发挥相应作用,可能与抑制MMPs活性有着
密切关系。
3.2.4
通过与
整合素结合而抑制CNV 在固定ES表面(即铺在培养皿表面),HUVEC的粘附和生长主要是通过整合素与ES相互作用,二者之间的作用是直接而特异的。而可溶性的ES的作用则相反,可以抑制细胞生长和播散。ES与整合素(integrin)直接结合,而整合素影响bFGF受体的信号转导途径。ES作为整合家族的一个配体分子,可能是以整合素为靶点而发
挥作用。
4
结论
角膜新生血管
的形成是个复杂的网络调控过程,尽管已证实促血管因子和抗血管生成因子的网络平衡在其中的不同环节发挥着关键作用,但由于所涉及的因子种类繁多、相互关系错综复杂,确切的机制与关键的作用点仍未最终清楚。内皮抑素是近年来发现的最有潜力的新生血管形成抑制因子之一,内皮抑素已经作为肿瘤的新生血管形成抑制治疗剂。但到目前为止,有关ES的作用机制和功能研究并不十分清楚,特别是受体或靶标仍不明确,且研究大都集中在抗肿瘤效应方面,在抗CNV效果方面研究
得较少。
总之,
ES的发现为人类治疗CNV带来了新的希望,随着对抗生血管生成疗法和ES作用机制的不断阐明,将有助于人类对CNV机制的进一步了解,为临床应用提
供有力的理论支持。
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