伤害性信号通路依赖于电压门控离子型钙通道,如 NaV 1.7 和 NaV 1.8 钠通道以及 CaV 3.2 T-型钙通道。 慢失活电压门控离子通道的作用是在神经元超兴奋期间给予阻碍。
研究者们合理地设计并合成了一种新型小有机复合物,该复合物在慢失活过程中选择性地稳定钠和钙通道。据发现这个名为 Z123212 的复合物在体外可降低周围伤害性感受器和脊椎内 I/II 板层神经元的兴奋性。口服给药 Z123212 消除了神经病理性疼痛啮齿类模型所患的热痛觉过敏和触觉痛觉异常。在热板实验中,这一复合物也使小鼠产生急性抗伤害感受。Z123212 是 Z121912 的衍生物,后者是哌嗪 T-型钙通道的一种高度亲和性拮抗剂,也可抑制 hERG 钾通道从而产生心脏毒性。
实验室测试表明,在有治疗意义的浓度下,Z123212 和任何显著运动或心血管不良反应无关。Z123212 可以特异性地影响通道慢失活,这一特性使它可潜在地应用于治疗神经超兴奋相关疾病,如癫痫和慢性神经病理性疼痛。
结论
Z123212 是一种新型有机分子,可以特异性地调节慢失活状态从而影响钠通道和钙通道,促使周围神经和中枢神经兴奋性降低;这一复合物可以在急性和慢性疼痛的动物模型中消除机械和热超敏性。