张福奎 贾继东
原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病,主要累及中年女性,男性病例仅占10%,病理上表现为肝内胆管进行性破坏,伴汇管区炎症和纤维化,最终发生肝硬化、肝功能衰竭。该病的病因未明,可能与免疫异常有关。最常见的症状乏力和皮肤搔痒,早期患者可无明显症状,本病的特殊并发症与胆汁淤积有关,主要有:骨质疏松、脂溶性维生素缺乏、高脂血症和脂肪泻等。可合并其他自身免疫性疾病,包括甲状腺机能减退及干燥综合征等。90%~95%患者血清抗线粒体抗体阳性,对诊断该病具有特异性[1,2]。
药物治疗主要是延缓或阻止疾病进展至肝硬化,从而延长患者的生存期,减少或延缓对肝移植的需求,主要药物包括治疗胆汁淤积的熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)以及针对免疫异常发病机制的糖皮质激素等免疫抑制剂。糖皮质激素疗效有限,且具有诱发或加重骨质疏松等不良反应,目前仅限用于经批准的临床试验;其他免疫抑制剂包括秋水仙碱、甲氨喋呤、D-青霉胺等对PBC无显著疗效,并且有许多不良反应。UDCA治疗可以改善PBC患者的生化指标,长期治疗可以延缓疾病的进展,并可能减少肝硬化的发生,提高患者的生存率,延缓或减少对肝移植的需求,是目前唯一被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗PBC的药物。2000年美国肝病学会诊疗指南也推荐应用UDCA治疗PBC[2]。现将UDCA治疗PBC的研究进展做一介绍。
一、背景和概述[3,4]
两千多年前,我国医学即已应用熊胆治疗肝胆疾病。而直至1902年,Hammarsten才报道北极熊的胆汁中有一种不明的胆酸,称“ursocholeinic acid”,但由于当时条件所限,并未能描述这种新发现胆酸的化学结构。1927年Shoda从中国黑熊的胆汁中确定了UDCA的化学形式,因为最初发现于熊的胆汁(拉丁语的“熊”为“ursus”)并且他认为其为去氧胆酸的一种化学异构体,所以命名为“熊去氧胆酸(urso deoxycholic acid)”。1936年Iwasaki确定了UDCA的化学结构,使大量合成UDCA用于临床成为可能。1985年Leuschner等应用UDCA治疗合并慢性肝炎的胆石症患者研究中,发现患者的肝功能得到改善。1987年Poupon等最早报道了UDCA可安全有效地用于PBC的长期治疗。自1989年始,已有大量对照试验研究UDCA治疗PBC,迄今,UDCA被普遍地用于治疗PBC等疾病。
二、化学结构及药代动力学[3,4]
UDCA是一种亲水性、非细胞毒性的胆汁酸,为鹅去氧胆酸(正常胆汁中的初级胆汁酸)的7-β异构体,其化学结构为3α,7β-二羟-5β-胆烷酸,几乎不溶于水,易溶于乙醇和冰醋酸。
UDCA是黑熊的胆汁成分之一,正常情况下,人类胆汁酸池中主要为疏水性胆酸,UDCA只占胆汁酸池总量的不足4%。由于肝内不能合成UDCA,所以很可能源自结肠内的初级胆汁酸鹅去氧胆酸的差向异构化,UDCA形成后,由结肠黏膜被动吸收进入门脉循环,随后进入胆汁酸池。
UDCA胶囊与片剂含UDCA的酸型晶体,于pH<7的条件时难于溶解。口服后在胃内酸性环境下不溶解,主要在空肠上段以非离子被动扩散方式,在回肠以主动转运方式吸收。UDCA发生微胶粒化的临界pH值接近pH8,在空肠上段和其他胆酸的混合微粒因为增溶作用而发生溶出,进餐可以促进其他胆酸的分泌,因此,进餐期间服药可能会增加其吸收,而胆汁淤积的患者内源性胆酸的分泌降低,会导致对UDCA的吸收减少。UDCA的首过代谢高达70%,所以仅有少量药物进入体循环而致血药浓度很低。由门脉血流进入肝脏,与甘氨酸、牛磺酸等结合,形成甘氨酸熊去氧胆酸和可溶性牛磺熊去氧胆酸等,分泌入胆汁。进入肠道后,在肠内去结合化,可经肠肝循环再进入肝内。口服UDCA的生物半衰期为3.5~5.8 d,大部分在肝脏中代谢,小部分在结肠中被肠道细菌代谢,代谢产物大部分经粪便排出,小部分从尿液中排出。
UDCA的疗效主要取决于胆汁中UDCA的浓度而与血浆浓度无关。胆汁中的UDCA浓度与长期服用的每日剂量有关。PBC患者按每日每公斤体重10~15 mg长期服用UDCA,可使之成为血清中的优势胆汁酸,含量升至总胆酸量的50%~60%,同时,原来含量高达40%的鹅去氧胆酸下降至16%,最终胆汁的质量发生了改变。而超过这一剂量,并不会使胆汁中的UDCA比例进一步增加,因为UDCA不能抑制肝脏合成初级胆汁酸,并且UDCA可差向异构为鹅去氧胆酸。一定剂量的UDCA分次服用或一次服用,胆汁中的UDCA浓度并无差异,所以每日剂量的UDCA亦可单次给药,可能会提高患者的依从性。
三、作用机制
UDCA治疗PBC主要涉及以下几种作用机制[3,4]。
(一) 拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用疏水性的鹅去氧胆酸、去氧胆酸可与细胞膜中的脂质相互作用,使膜的通透性增高,膜分子极性消失,具有潜在的细胞毒性作用。而亲水性的UDCA极性强,其本身不能形成微胶粒,但能与疏水性的鹅去氧胆酸结合在一起形成非毒性微胶粒,非极性的鹅去氧胆酸处于中央,外层由UDCA组成,UDCA没有明显的去污效应,因而有助于保护磷脂丰富的细胞膜免受鹅去氧胆酸等疏水性胆酸的损害。
(二) 促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其吸收胆汁淤积时,胆汁生成障碍,胆汁酸及其他具有潜在毒性的胆汁成分在肝内贮留,导致肝细胞损伤,进一步影响胆汁生成。UDCA可以促进内源性胆汁酸的排泌,外源性给予UDCA,通过Ca2+和α-蛋白激酶C依赖性机制增强肝细胞的分泌能力,促进胆汁酸向胆小管排泌,其他的可能机制为促进肝细胞负责胆汁分泌的膜转运蛋白的表达合成;UDCA还竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收,因而降低内源性胆汁酸的浓度。
(三) 抑制细胞凋亡、抑制炎症和抗氧化作用研究表明,UDCA可抑制疏水胆汁酸和其他毒性物质所导致的肝细胞和胆管细胞凋亡,其机制可能为UDCA抑制了肝细胞和胆管细胞线粒体膜的通透性增加以及可能通过活化表皮生长因子受体及促分裂原活化蛋白激酶而诱导肝细胞的生存信号。UDCA还能降低PBC患者体内炎症介质PGE2的浓度,具有抑制炎症的作用,以及具有清除氧自由基和抗氧化作用。
(四) 免疫调节作用UDCA可降低PBC患者肝细胞膜和胆管上皮主要组织相容性抗原MHC-1的过度表达;抑制外周血单核细胞和B淋巴细胞受刺激后抗体的产生;抑制IL-2、IL-4、肿瘤坏死因子和干扰素的产生,提高IL-10、IL-12水平;通过直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用。
四、临床疗效
许多大型随机对照研究的结果皆表明UDCA治疗可改善PBC患者的生化指标,有效地降低血清胆红素、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶及胆固醇等水平,还能降低抗线粒体抗体滴度及IgM水平。
对于UDCA治疗PBC是否可以延缓组织学的进展尚有争议。Pares等[5]研究表明,UDCA治疗5年可以延缓肝脏组织学的进展,减轻胆管破坏和界面性肝炎,并可减少肝硬化的发生。Corpechot等[6]的研究也显示,UDCA治疗可有效地延缓肝纤维化的发展。Poupon等[7]对UDCA治疗PBC的4个大型对照临床试验包括367例患者的组织学资料进行了联合分析,UDCA治疗可以有效地减轻汇管区周围的炎症坏死及胆管增生。疾病早期(组织学ⅠⅡ期)应用UDCA可以显著延缓组织学分期的进展,病程的较晚期应用UDCA也可以使炎症坏死及胆管增生改善,但未能使纤维化逆转,所以,在PBC早期即应予UDCA治疗,以延缓疾病的组织学进展。
对UDCA每日13~15 mg/kg治疗PBC的3项大系列随机研究资料进行综合分析[8],共548例患者。UDCA长期治疗可降低发生食管静脉曲张和肝硬化的风险,治疗4年后,可显著降低患者的病死率或对肝移植的需求,不需要肝移植的生存期明显延长,但用药的最初2年对生存率的改善作用不明显。
一项荟萃分析[9]表明,UDCA治疗可减少PBC患者明显腹水或重度黄疸的发生率,但肝性脑病或曲张静脉出血的发生率无降低,UDCA治疗4年以上者可以减少对肝移植的需求。另一项荟萃分析[10]评价了中等剂量(每日13~15 mg/kg)UDCA治疗PBC的长期疗效,共入选7个随机临床试验和6个延长随访报告,1 038例患者。UDCA可显著改善患者的肝脏生化指标,对早期患者可以延缓PBC的进展,肝移植显著减少,病死率也有轻度降低。
一项荟萃分析[11]入选了8个对照研究,共1 114例患者,发现UDCA治疗组和安慰剂组的病死率、肝病相关病死率或需要肝移植率差异均无显著性。但该荟萃分析所入选的多数研究随访时间均不足2年,或者应用UDCA的剂量偏低(<每日13~15 mg/kg)。Combes等[12]对UDCA治疗PBC的长期随访研究结果未发现UDCA可改善患者的生存率或减少肝移植的需求,也可能和样本数尚少以及所用的UDCA剂量偏低等因素有关。
UDCA治疗推迟了对肝移植的需求,使得经过UDCA治疗的PBC患者肝移植时的年龄可能更老,但对肝移植后的患者转归并无不良影响。
Poupon等[13]观察了PBC患者应用UDCA治疗10年的生存率,结果发现不需要肝移植的10年生存率显著高于Mayo模型的预测生存率,无肝硬化的患者生存率和正常人群相似,而已经发生肝硬化的患者生存率低于正常人群。Corpechot等[14]的随访研究也表明,应用UDCA治疗的Ⅰ~Ⅱ期患者预期寿命和年龄与性别匹配的健康对照相似。
UDCA可以改善患者的肝脏生化指标,早期患者长期治疗可以延缓疾病的进展,并可能减少肝硬化的发生,提高患者的生存率,延缓或减少对肝移植的需求,并且患者对其耐受性好,不良反应少见,所以UDCA是治疗PBC的首选药物。2000年美国肝病学会诊疗指南[2]也推荐应用UDCA治疗PBC,每日剂量为13~15 mg/kg,分次或1次服用。
五、安全性[15]
UDCA具有很好的安全性,患者对其耐受性良好。不良反应轻微,少数患者可发生腹泻,发生率约2%,减少剂量后消失,其他罕见不良反应有便秘、腹痛、体重增加和过敏反应等。某些患者应用UDCA后,搔痒反而加重,原因不明,可能是由于未从小肠吸收的UDCA在结肠内经细菌转化为毒性疏水性胆酸如石胆酸,吸收后加重肝损害。在严重病例,该药可能使肝功能损害加剧。有报道,晚期患者应用UDCA可能引起胆红素的突然升高,因此建议失代偿PBC患者应用UDCA时需要加强对病情的监测。
动物试验未发现本药有致突变作用或致癌作用,但目前还缺乏妊娠前3个月的安全性数据,所以,妊娠期的前3个月禁用本药,美国FDA对本药的妊娠安全性分级为B级。本药的血药浓度很低,推测乳汁中的药物浓度也很低,但哺乳妇女仍应慎用本药。
在药物相互作用方面口服避孕药可增加胆汁的饱和度,影响UDCA的疗效,所以患者服用本药治疗时,应采取其他节育措施。活性炭、蒙脱石、消胆胺、考来替泊及氢氧化铝等含铝的抗酸药等能与胆汁酸结合,这些药物与UDCA联用时,会阻碍其吸收,降低疗效,因此UDCA不能与这些药物同时服用。需要联合应用时,服药时间应间隔2 h以上。UDCA可增加环孢素在小肠的吸收,所以服用UDCA的患者合用环孢素时,应监测血中环孢素的药物浓度,必要时应调整环孢素的剂量。个别病例服用UDCA会降低环丙沙星的吸收。
PBC的疾病进展和预后存在很大的个体差异,约2/3的患者对UDCA治疗不完全应答。有研究对UDCA疗效不佳的PBC患者给予加倍剂量的UDCA治疗[16],虽然患者的耐受性良好,但总胆红素、Mayo积分等并无改善,肝功能试验不能复常。联合糖皮质激素治疗可能对疗效有所提高,但患者的骨质疏松明显加重;联合甲氨喋呤或秋水仙碱等药物无明显疗效。所以,需要研究其他更有效的PBC治疗药物。
参 考 文 献
1Kaplan MM, Gershwin ME. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med, 2005, 353∶1261-1273.
2Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis. The American Association for the Study of Liver Diseases practice guidelines. Hepatology, 2000, 31∶1005-1013.
3Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid ‘mechanism of action and clinical use in hepatobiliary disorders’. J Hepatol, 2001, 35∶134-146.
4Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanism of action and therapeutic use revisited. Hepatology, 2002, 36∶525-531.
5Pares A, Caballeria L, Rodes J, et al. Longterm effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a doubleblind controlled multicentric trial. J Hepatol, 2000, 32∶561-566.
6Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology, 2000, 32∶1196-1199.
7Poupon RE, Lindor KD, Pares A, et al. Combined analysis of the effect of treatment with ursodeoxycholic acid on histologic progression in primary biliary cirrhosis. J Hepatol, 2003, 39∶12-16.
8Poupon RE, Lindor KD, Cauch Dudek K, et al. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology, 1997, 113∶884-890.
9Gluud C, Christensen E. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev, 2002, (1)∶CD000551.
10Shi J, Wu C, Lin Y, et al. Long term effects of middose ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a meta analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol, 2006, 101∶1529-1538.
11Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomised controlled trials of ursodeoxycholicacid therapy for primary biliary cirrhosis: a metaanalysis. Lancet, 1999, 25∶1053-1060.
12Combes B, Luketic VA, Peters MG, et al. Prolonged followup of patients in the U.S. multicenter trial of ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol, 2004, 99∶264-268.
13Poupon RE, Bonnard A, Chretien Y, et al. Tenyear survival in ursodeoxycholic acidtreated patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology, 1999, 29∶1668-1671.
14Corpechot C, Carrat F, Bahr A, et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology, 2005, 128∶297-303.
15Hempfling W, Dilger K, Beuers U. Systematic review: ursodeoxycholic acidadverse effects and drug interactions. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 18∶963-972.
16Angulo P, Jorgensen RA, Lindor KD. Incomplete response to ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: is a double dosage worthwhile? Am J Gastroenterol, 2001, 96∶3152-3157.