王辰 翟振国 谢万木
首都医科大学附属北京红十字朝阳医院
【编者按】:由中国医师协会呼吸医师分会主办的第六届中国呼吸医师论坛暨肺部感染学习班和第二届中国呼吸医师奖颁奖大会于2007年7月20~22日在北京召开。本届论坛邀请何礼贤、王辰、康健、钱桂生、蔡柏蔷、陈良安等国内著名呼吸专家进行专题讲座,主要内容包括慢性咳嗽、CAP、肺动脉高压诊治指南解读、间质性肺病、睡眠呼吸暂停综合征、肺癌和ARDS诊治进展等,提高中国呼吸医师的医疗技能和服务水平,促进中国呼吸事业的快速发展,现报道如下。
肺动脉高压(PAH)属于肺循环疾病中的一个重要类别。2003年威尼斯第三届世界PAH会议上修订了PAH的临床分类标准;美国胸科医师协会(ACCP)和欧洲心脏病协会(ESC)分别于2004年7月和12月制定了PAH的诊断和治疗指南。2007年6月ACCP专家委员会在《Chest》上更新了肺动脉高压内科治疗指南,对加用原则和联合治疗提出了一些新观念。2007年美国呼吸学会(ATS)会议进一步阐述了肺动脉高压2003年修订后的内容,现对治疗方面作一解读。
一般治疗
活动和旅行 适当调整日常活动,可提高生活质量,减少症状。体力活动强度不应过强。避免在餐后、气温过高及过低情况下进行活动。
预防感染 PAH易发生肺部感染,肺炎占总死亡原因的7%,因此应及早诊断、积极治疗。推荐使用流感和肺炎球菌疫苗。
避孕、绝经期后激素替代治疗 怀孕和分娩会使患者病情恶化。育龄期妇女应采取适宜方法避孕。若怀孕应及时终止妊娠。
降低血液黏度 PAH患者长期处于低氧血症,往往出现红细胞增多症,红细胞比积升高。当患者出现头痛、注意力不集中等症状,伴有红细胞比积超过65%时,可考虑放血疗法以降低血液黏度,增加血液向组织释放氧的能力。
抗凝治疗 PAH患者容易发生肺动脉原位血栓形成,加重PAH,需要抗凝治疗。常用口服抗凝剂华法林,一般认为国际化标准比值INR目标值为1.5~2.5。但对于门脉高压相关性肺动脉高压患者,应慎用抗凝药物。
氧疗 对于各型PAH患者,低氧均是加重肺循环压力的一个重要因素,一般认为应给予氧疗以使动脉血氧饱和度达到90%以上。
抗心衰治疗 对于存在右心功能不全的患者,利尿剂尤为适用,但应避免过快,以免引起低血压、电解质紊乱及肾功能不全;存在右心功能不全的患者可以小剂量应用洋地黄类药物,但应注意密切监测血药浓度;多巴胺、多巴酚丁胺能够增强心肌收缩,增加肾血流量,在晚期PAH患者适当应用有利于改善症状。
心理治疗 IPAH患者发病年龄较早,患者常存在不同程度的焦虑和(或)抑郁。医生应为患者提供足够信息,与家属配合治疗,必要时建议患者接受心理医师的治疗。
病因治疗 低氧性PAH应治疗基础肺部疾病,纠正缺氧是最主要的治疗方法。如继发于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的PAH患者,直接治疗措施应是积极控制呼吸道感染,改善通气,减轻组织缺氧等。左心系统疾病引起肺静脉淤血和压力增高是形成PAH的主要原因,以积极治疗左心病变为主。有明确相关疾病或危险因素者,应治疗相关疾病。
药物治疗
钙通道阻滞剂(CCB) 常用的CCB有硝苯地平和地尔硫。心率较慢时通常选择硝苯地平,心率较快时选用地尔硫。IPAH患者的有效剂量通常较大,如硝苯地平为120~240 mg/d,地尔硫为240~720 mg/d。急性血管反应试验阳性患者治疗宜从较小剂量开始(硝苯地平30 mg,bid,地尔硫60 mg,tid),数周内增加至最大耐受剂量。新一代CCB如氨氯地平和非洛地平有效性、耐受性以及有效剂量尚缺乏评价。目前已明确,仅有少数患者经长期服用CCB使生存率得到改善。这部分患者有两个特点:(1)急性血管反应试验阳性;(2)对长期CCB治疗能持续保持反应。
前列环素类似物包括:(1)依前列醇(epoprostenol) : 半衰期短(在循环中仅3~5分钟),需持续中心静脉泵入,治疗可以从2~4 ng/kg·min开始,根据不良反应的情况逐渐加量至目标剂量,最初2~4周的剂量为10~15 ng/kg·min,为达到最佳疗效应继续加量,理想剂量为20~40 ng/kg·min,应避免突然停药。适用于各种类型的PAH;(2)曲前列环素(treprostinil)是一种三苯环的前列环素类似物,室温下仍保持稳定,可以采用皮下注射;(3)贝前列环素钠(sodium beraprost)是第一个化学性质稳定,口服具有活性的前列环素类似物。空腹吸收迅速,口服后30分钟血药浓度达峰值,单剂口服的半衰期为35~40分钟;(4)伊洛前列环素(Iloprost)是一种化学性质稳定的前列环素类似物,可通过静脉注射、口服和雾化吸入给药。雾化吸入伊洛前列环素(商品名:万他维)可以选择性地作用于肺循环,具有一定优势。为确保药物能沉积在肺泡,应使雾化颗粒直径足够小(3~5 ?m)。单次吸入伊洛前列环素可以使mPAP降低10%~20%,作用持续45~60 min,需多次吸入才能维持疗效(每天6~12次)。该药耐受性较好,不良反应常有咳嗽、面部潮红和头痛。目前已经在国内批准上市。
内皮素-1受体拮抗剂(ET-1 Antagonists) ET-1是强血管收缩剂,并能刺激肺血管平滑肌细胞增殖。博森坦(bosentan)是最早合成的具有口服活性的内皮素-1受体拮抗剂。常用初始剂量为62.5 mg,bid,。4周后增量至125 mg,bid或250 mg,bid,至少服药16周。目前已经在国内批准上市,除肝功损害外,其不良反应还包括贫血、致畸、睾丸萎缩、男性不育、液体滞留和下肢水肿等。
磷酸二酯酶抑制剂-5(PDE-5) 用西地那非(sildenafil)25~75 mg,tid均能改善心肺血流动力学状态和运动耐量,且副作用发生率很低(如头痛、鼻腔充血和视力异常)。对于不适合应用已批准治疗PAH的药物或治疗失败的患者,可考虑使用西地那非。
一氧化氮(NO)与L-精氨酸 吸入NO或应用L-精氨酸,均能不同程度降低肺动脉压。NO的长期应用价值尚无充分证据。
急性血管扩张试验与药物策略选择 ACCP建议对所有PAH患者包括IPAH以及结缔组织病、先天性体肺分流、门脉高压、HIV感染、药物、毒素等危险因素相关性PAH均应进行急性血管扩张试验,其首要目标就是筛选出可能对口服钙通道拮抗剂治疗有效的患者,并通过试验选择进一步治疗方案。如IPAH患者病情不稳定或合并严重右心功能衰竭而无法接受钙通道拮抗剂治疗时,则不必进行血管扩张试验。
联合用药 长期的联合药物治疗是研究的热点。当前肺动脉高压的治疗模式主要是:前列腺素衍生物、内皮素受体的抑制剂、NO途径和抗凝治疗。将来治疗的关注点可能集中在细胞增殖环节以及潜在的自身免疫机制在肺动脉高压中的作用上。但联合治疗的潜在药物毒性、高额的费用以及药物之间的相互作用机制已受到关注。西地那非联合吸入依洛前列素较两者单用时肺血管阻力降低更为显著。长期静脉应用依前列醇效果不佳者,加用西地那非后血流动力学明显改善。更深入的多中心随机、对照研究和系统评价仍在进行之中。
介入及手术治疗
房间隔球囊造口术 尽管右向左分流使体动脉血氧饱和度下降,但心房之间的分流可增加体循环血流量,结果氧运输增加。因此,房间隔缺损对严重PAH者可能有益。此外,心房水平分流能缓解右心房、室压力,减轻右心衰竭的症状和体征。适应证:晚期NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级,反复出现晕厥和(或)右心衰竭者;肺移植术前过渡,或其他治疗无效者。
肺移植或心肺联合移植 肺和心肺移植术后3年和5年存活率分别为55%和45%。目前更多实施双肺移植;对于艾森门格综合征以及终末期心力衰竭患者,应考虑施行心肺联合移植,对某些复杂缺损以及某些室间隔缺损的患者,心肺联合移植存活率更高。肺移植或心肺联合移植适应证:晚期NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级,经现有治疗病情无改善的患者。
肺血栓动脉内膜剥脱术 对于明确的CTEPH,且病变部位在近端,可考虑进行肺血栓动脉内膜切除术,手术必须在经验丰富的医学中心开展。