高血压在世界范围内已成为公众健康的巨大挑战。近五十多年来为寻求适宜的高血压治疗策略,各种降压药和大型临床试验不断推出,由于循证医学证据的支持,高血压药物治疗策略不断更新。
1 降压目标
收缩压>115 mm Hg与62的脑血管疾病和49的缺血性心脏病有关,年龄40~70岁人群血压自115/75 mm Hg每增加20/10 mm Hg,心血管病危险增加1倍。虽然各个指南对血压达标值的定义略有差异,但都强调了达标的重要性。
世界卫生组织高血压防治指南提出,中青年人血压应达到理想或正常水平(<120/80 mm Hg或<130/85 mm Hg),老年人至少降至正常血压高值(<140/90 mm Hg)。
糖尿病人应降至<130/80 mm Hg,慢性肾病患者尿蛋白>300 mg/24小时但<1.0克/24小时,目标血压值<130/85 mm Hg,蛋白尿>1.0克/24小时,目标血压值<125/75 mm Hg。
美国JNCVII指出,一般人群血压控制目标是<140/90 mm Hg,对于合并糖尿病和肾病的高血压患者,血压控制目标是<130/80 mm Hg。尤其是50岁以上成年人,收缩压≥140 mm Hg是比舒张压更重要的心血管危险因素,强调收缩压达标<140 mm Hg为治疗重点。
欧洲2003高血压指南更强调危险分层,普通高血压患者(低危和中危)与高危高血压患者(高危和极高危)的血压达标有所不同。一般人群血压控制目标值是<140/90mmHg,对于有糖尿病和肾病的高危高血压患者,血压目标值<130/80 mm Hg。对于合并其他多个心血管危险因素的高危高血压患者,如
脑卒中、心肌梗死等,其血压必须控制到<140/90 mm Hg。
2004年中国高血压防治指南借鉴国际高血压指南、国内临床试验结果及卫生资源状况,普通人降压目标值定为<140/90 mm Hg,合并糖尿病或肾病的患者降压目标值是<130/80 mm Hg。老年人血压控制在<150/90 mm Hg以下。
2 高血压药物治疗的基本策略
2.1 良好的生活方式是药物治疗的基础
改变生活方式可以降低高血压、糖尿病、高脂血症的发病率,推迟或避免药物治疗引起的不良反应,如
戒烟本身可降低死亡率。需要药物治疗的患者,良好的生活方式可提高降压药疗效。如减轻体重,把体重指数(kg/m2)控制在24以下可减少高血压以及其它心血管病的发病危险。措施包括减少饮食中钠盐和脂肪含量,增加蔬菜水果及含钾多含钙高的食物,增加及保持适当体力活动。
2.2有效降压是药物治疗的基本原则
无论是传统还是新型降压药物,无论单药还是联合治疗,有效降压是各项临床研究多次重复验证的药物治疗的基本原则。对传统降压药利尿剂和β受体阻滞剂的研究证实,收缩压降低10~12 mm Hg和舒张压降低5~6 mm Hg可使脑卒中发病危险减少40 %,冠心病减少16 %,总死亡率减少20 %。近年多个荟萃分析新型抗高血压药物,发现长效钙拮抗剂和转化酶抑制剂(ACEI)能显著减少心血管事件,主要与血压降低本身有关。HOT、FEVER、VALUE以及最近的ASCOT等临床试验均从不同角度进一步证实有效降压及降压达标已成为制定临床抗高血压药物治疗策略最重要最基本的原则,而降低收缩压比降低舒张压对于改善预后更为重要。
2.3 联合用药是血压达标的保证
单药治疗血压达标率最高不超过60。ALLHAT研究起始为单药治疗,一年随访时各组血压达标率仅为42-60,四年随访时单药治疗者仅为36,2种药物者为35.2,3种药物者为27.3,其血压达标率提高至54-69。HOT,ASCOT等研究证实联合用药可以提高降压达标率到75~90。美国JNCVII认为当血压比目标血压≥20/10 mm Hg时,初始治疗即应采用两种药物联合。2003年欧洲高血压指南也指出大多数高血压患者需要联合治疗才能使血压达标,根据基线血压水平及合并的危险因素,低剂量的单一药物或2种药物低剂量联合治疗均可作为高血压治疗的起始治疗。联合治疗有助于干预各种主要血压维持机制,中和不同药物引起的不良反应,从而防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应,降低单一药物剂量,将不良反应降至最小,同时也具有较高的效价比。经过一系列循证医学的验证,联合治疗已成为血压控制达标的基本策略。
3 保护靶器官是降压治疗的主要目的
降压达标与心脑肾靶器官保护是抗高血压治疗的主要目的。心脑血管不良事件是高血压对心脑肾等靶器官损害的直接后果。降低血压是保护靶器官的根本治疗。降压药物是否有降压以外的靶器官保护作用呢?许多来自替代终点(如脑卒中、左室肥厚、尿微量蛋白尿及新发糖尿病等)的研究,为不同高危人群选择降压药物提供了依据。虽然许多荟萃分析和临床试验结果显示心血管获益的长远效果在各类降压药物间没有差别,即使存在,也可能来自于降压水平的差异。但是HOPE试验首次提出了ACEI具有降压以外心脏保护作用的观点,随后LIFE研究等指出ARB对2型糖尿病肾病有保护作用,可逆转左室肥厚,再次强调了某些降压药有降压以外的心脏保护作用,且各类降压药物对靶器官的保护可能有所不同。
3.1 预防脑卒中
CCB类预防脑卒中最突出。ASCOT和FEVER等试验及荟萃分析均证实,CCB可以通过提高降压达标率和控制率降低卒中发生。且能改善认知功能和减少
老年性痴呆,以及抗动脉粥样斑块发生。NORDIL试验中CCB降低收缩压的幅度小于传统药物3.1mmHg,但脑卒中的发生危险低于传统药物,提示CCB预防脑卒中的优势可能来自于降压以外的作用,但目前缺乏更多的证据。
LIFE研究首次对ARB类药物降低脑卒中危险的降压外作用给予了充分肯定, 氯沙坦在具有与阿替洛尔相同的降压作用的同时,主要终点心血管事件、心肌梗死和脑卒中的发生显著性降低(13 P=0.021);对于既往有房颤史的患者,卒中发生的相对风险减少45。最近《Stroke》杂志发表的MOSES研究指出,ARB类药物依普沙坦对卒中的二级预防效果优于钙拮抗剂尼群地平,尽管两药的抗高血压效果相似。该研究再次支持了ARB类药物具有降压以外血管保护作用的观点。
3.2 逆转左室肥厚(LVH)
LVH是高血压患者常见的靶器官损害,与恶性心律失常、心力衰竭等不良事件密切相关。循证医学证据支持ACEI与ARB逆转左室肥厚的作用。LIFE研究超声心动图显示ARB组患者左室肥厚改善要比β-受体阻滞剂明显。进一步分析发现,药物治疗逆转左室肥厚与心血管事件的降低密切相关,是独立于收缩压降低的预测因素。
3.3 延缓或减轻肾脏病变与糖尿病肾病
肾素-血管紧张素系统(RAS)及激肽释放酶-激肽系统(KKS)在慢性肾脏损伤的发病机制中具有重要意义。RAS系统中的AngⅡ作为重要成分,不仅收缩血管,通过醛固酮保钠排钾,尚存在氧化应激、促炎、促增殖作用。ACEI与ARB 阻断了AngⅡ的效应,降低球内压,抑制肾脏纤维化。高血压和蛋白尿都是肾脏预后不良的独立危险因素,大量临床试验已经证实ACEI和ARB可以降低蛋白尿,延缓GFR下降,显著减少肌酐升高,减低终末期肾病(ESRD)或死亡的危险。
高血压合并糖尿病降压治疗的重点是严格控制血压使其达标。尽管循证医学已经证实利尿剂,β-受体阻滞剂,ACEI、ARB和CCB类均对糖尿病患者安全有效,但利尿剂和β-受体阻滞剂的不良代谢作用引起人们的关注。近年一系列研究显示,ARB类药物对糖尿病人有独特作用。MARVAL研究结果显示:缬沙坦与氨氯地平降压效能相当,但缬沙坦逆转2型糖尿病伴高血压患者微量
白蛋白尿的作用明显优于氨氯地平。VALUE研究结果发现缬沙坦组比氨氯地平组显著减少新发糖尿病23。RENAAL和PRIME研究(包括IRMA2和IDNT研究)证实了氯沙坦和伊贝沙坦降低糖尿病人蛋白尿和血清肌酐的有益作用。基于已有临床试验证据,2003欧洲高血压治疗指南中明确指出,1型糖尿病患者中应用ACEI、2型糖尿病患者中应用ARB具有肾脏保护作用,正常血压高限的2型糖尿病患者有时单药治疗即可达到目标血压,应首选应ACEI或ARB,1型或2型糖尿病患者发现微量蛋白尿无论血压水平如何都是降压治疗的适应证,尤其适合ACEI或ARB。
3.4 冠心病(CHD)
ACEI在心肌梗死后患者中的治疗地位已被广泛接受,HOPE研究进一步明确了在冠心病和动脉粥样硬化高危患者中应用雷米普利,可显著降低心血管事件的联合终点、心血管死亡、心梗和脑卒中危险;2003年EUROPA研究又发现对病情稳定的冠脉疾病(CAD)患者,ACEI培哚普利可降低心血管疾病、心梗和心脏骤停的风险达20 (P=0.0003),并降低致死和非致死性心梗达24 (P=0.001)。因此目前认为ACEI适用于所有CHD患者。但2004年PEACE研究并没有显示ACEI群多普利对低危冠心病患者的长期预后有改善作用,但是分析其入选对象发现,PEACE研究入选的CHD患者基线血压较EUROPA研究对象低,ACEI的剂量较小,安慰剂组还有相当比例的患者服用了开放标签的ACEI。因此不能否认长期ACEI对改善CHD患者预后的结论。ARB类药物对CHD治疗的作用至少与ACEI类具有同等的功效。VALIANT研究与OPTIMAAL研究结果相似,验证了ARB类药物缬沙坦和氯沙坦减少心梗后死亡率的有效性、安全性和良好的耐受性。
4 控制多重危险因素
高血压患者中有80-90合并血压升高以外的心血管危险因素。合并糖代谢异常的患者,心血管事件风险显著高于单纯高血压和单纯糖代谢异常者。单纯糖尿病患者脑卒
中风险高3.06倍,糖尿病合并I期高血压,此风险上升至5.59倍,合并II期高血压危险性升高到9倍以上,达9.27。而对于血脂异常的高血压患者,心血管疾病危险增加57%。高血压患者中约0.8-35.3是代谢综合征,可进一步导致血脂代谢障碍和内皮功能紊乱。
多种危险因素的协同叠加作用,增加心血管事件的发病率和死亡率。所以对合并多种心血管危险因素的高血压患者仅仅降低血压是不够的,必须加强对其它危险因素(包括血糖、血脂等)的控制。2003年欧洲高血压指南把腹性肥胖和C反应蛋白列为新的危险因素,把微量尿蛋白列为靶器官损害标记物,保留并细化了危险度分层,强调对合并多重危险因素的高危高血压患者强化药物治疗和降压达标的重要性。JNCVII则强调高血压前期就应该进行非药物多种危险因素干预,以减少高血压患病率以及高血压引起的靶器官损害。
5 新型抗高血压药物
尽管目前临床常用的六大类降压药物疗效肯定,但是单药血压达标率不高。因此世界各国仍在大力研发新型降压药,努力寻找新的作用靶点。目前已经报道的新型药物包括醛固酮受体阻断药(Eplerenone),肾素抑制药,内皮素受体阻断药(Sitaxsentan),中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制药(Omapatrilat,Vanler),钠泵阻断剂(SPIs阻断剂),ATP敏感性钾通道开放药(左旋克罗卡林),咪唑啉受体激动药(Moxonidine),多巴胺受体激动药(Fenoldopam)等。其中已应用于临床并取得较好疗效的药物包括醛固酮受体阻断药(Eplerenone)和多巴胺受体激动药(Fenoldopam)。
5.1醛固酮受体阻断药(Eplerenone)
螺内酯作为一种非选择性的醛固酮受体阻断药,可有效抑制醛固酮的不利作用,但其副作用如乳腺增大肿痛和抗男性素等限制了其应用。依普利酮(Eplerenone)是一种高度选择性醛固酮受体阻断药,在人体中具有螺内酯50-75的效应。口服后1.5小时达峰值,不受食物影响。依普利酮在体内主要由肝细胞色素酶P4503A4(CYP4503A4)代谢为无活性物质,半衰期4-6小时。由于半衰期短于螺内酯和高度醛固酮受体选择性,其乳房和抗男性素等副作用显著低于螺内酯。临床试验已证明依普利酮单药及与其它药物联合治疗,1)能有效降低收缩压和舒张压,并呈显著的量效反应(25mg,50mg,200mg BID)。2)可显著逆转左室肥厚,联合用药显著优于单药治疗。3)可有效减低心衰患者的总死亡率和心血管死亡。主要副作用是高血钾,尤其在合并有肾功能不全、糖尿病、和微量蛋白尿患者以及与其它升高血钾的药物如ACEI、ARB等合用时,高血钾的危险增加。注意不要与高效的CYP4503A4 抑制剂如酮康唑合用,药代学研究发现酮康唑可以导致依普利酮AUC增加5倍。
5.2 多巴胺受体激动剂(Fenoldopam)
多巴胺受体包括两大类:1型样受体即D1和D5亚型,激动腺苷酸环化酶,2型样受体包括D2,D3,D4 亚型,抑制腺苷酸环化酶。小剂量多巴胺激动1型样受体,扩张外周血管增加肾脏血流,大剂量多巴胺则收缩血管增加心脏收缩力升高血压。菲诺多泮(Fenoldopam)是第一代选择性D1受体激动剂,扩张外周血管。口服制剂因吸收率很低<6已放弃,静脉制剂半衰期约9.8分钟,已被美国FDA批准用于高血压急症及恶性高血压的治疗。多年的临床研究已证实菲诺多泮静脉应用有望取代硝普钠治疗高血压急症,尤其冠脉搭桥术后的高血压急症,与硝普钠同样有效,而且还具有增加肾脏血流、利尿利钠的优势(硝普钠没有该作用)。菲诺多泮对光不敏感,不会引起氰化物中毒,停用后亦无血压反跳现象,耐受性和硝普钠类似,对肾脏有保护作用。