百济新特药房提供度普利尤单抗注射液(达必妥)说明书，让您了解度普利尤单抗注射液(达必妥)副作用、度普利尤单抗注射液(达必妥)效果、不良反应等信息。百济新特药房—全国连锁专科药房,医保定点药房,消费者信得过商店,专家指导用药，度普利尤单抗注射液(达必妥)说明书如下:

【达必妥药品名称】

通用名称:度普利尤单抗注射液

英文名称:DupilumabInjection

商品名称:达必妥


【达必妥成份】


达必妥活性成份为度普利尤单抗。度普利尤单抗系采用中国仓鼠卵巢细胞（CHO-K1）表达制备的靶向白细胞介素-4受体亚基α（IL-4R-α）的全人单克隆抗体（IgG4型），能够抑制IL-4/IL-13信号传导。
辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、盐酸精氨酸、聚山梨酯80、醋酸钠、冰醋酸、蔗糖和注射用水。

【达必妥性状】
透明至略带乳白色，无色至淡黄色溶液，无可见颗粒

【达必妥适应症】


达必妥用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的成人中重度特应性皮炎。达必妥可与或不与外用皮质类固醇联合使用。

【达必妥规格】
300mg（2.0mL)/支(预充式注射器)
【达必妥用法用量】


达必妥应由具有适应症诊断和治疗经验的医疗卫生专业人员处方。
剂量
推荐成人患者使用达必妥的初始剂量为600mg(300mg注射两次)，继以每两周一次给予300mg，皮下注射给药。
达必妥可与或不与外用皮质类固醇联合使用。可使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂，但应仅限于问题部位，如面部、颈部、褶皱区域和生殖器部位。达必妥治疗特应性皮炎16周后无效的患者应考虑停止治疗。一些在初始治疗中部分应答的患者可能会在16周后的继续治疗中获得病情改善。若达必妥治疗必须中止，患者仍能成功接受重新治疗。
给药方法
皮下使用。达必妥通过皮下注射至大腿或腹部，肚脐周围5厘米以内的区域除外。如果由他人进行注射，也可注射于上臂。
对于600mg初始剂量，应在不同的注射部位接连注射两次300mg达必妥。
建议每次注射时轮换注射部位。达必妥不应注射至脆弱、受损或有瘀伤、疤痕的皮肤上。在医疗卫生专业人员认可的情况下，患者可以自行注射达必妥，或者由患者的看护人员进行给药。在使用前，应根据包装说明书中的使用说明（见文末图示），对患者和/或看护人员，提供适当的准备和使用达必妥的培训。
错过用药
如果错过一次用药，应尽快给药。此后，恢复在规定时间内的定期给药。
特殊人群
老年患者(≥65岁)
对于老年患者，不建议调整剂量（见药代动力学）。
肾功能不全
轻度或中度肾损害患者不需要调整剂量。达必妥在严重肾损害患者中的数据极其有限（见药代动力学）。
肝损伤
尚无达必妥在肝功能损害患者中的数据（见药代动力学）。
体重
不建议根据体重调整剂量（见药代动力学）。


【达必妥禁忌】


对达必妥活性成分或者其他任何辅料有超敏反应者禁用。


【达必妥注意事项】


超敏反应如果发生全身性超敏反应(速发型或迟发型),应马上停用达必妥并开始适当的治疗。达必妥给药后,特应性皮炎开发项目中报告的血清病/血清病样反应病例非常罕见。（见不良反应）。
蠕虫感染
已知蠕虫感染的患者被排除参加临床研究。达必妥通过抑制IL-4/IL-13信号传导,可能会影响针对蠕虫感染的免疫应答。原先存在蠕虫感染的患者应在开始使用达必妥前进行治疗。如果患者在接受达必妥治疗期间感染蠕虫，并且对抗蠕虫治疗无反应，则应停止达必妥治疗，直至感染消除。
结膜炎相关事件
接受达必妥治疗的患者，如果发生结膜炎且经标准治疗不能缓解，则应接受眼科检查（见不良反应）。
合并哮喘的特应性皮炎患者
在未咨询医生的情况下，接受达必妥治疗中度至重度特应性皮炎且合并哮喘的患者不应调整或停止哮喘治疗方案。停用达必妥后，应仔细监测合并哮喘患者。
疫苗接种
达必妥给药时，不得同时给予活疫苗和减毒活疫苗，因为尚未确定此类操作的临床安全性和疗效。已评估了对TdaP疫苗(破伤风、白喉和百日咳三联疫苗)和脑膜炎球菌多糖疫苗的免疫应答（见药物相互作用）。建议在达必妥治疗前，患者应已根据当前免疫指南完成活疫苗和减毒活疫苗接种。
钠含量
达必妥每300mg剂量含钠低于1mmol(23mg)，即基本“不含钠”。
对驾驶和操作机器能力的影响
达必妥对驾驶或操作机器能力无影响或可以忽略不计。
配伍禁忌
在无配伍禁忌研究的情况下，达必妥不得与其他药品混和。


【达必妥孕妇及哺乳期妇女用药】


妊娠
达必妥在孕妇使用的数据非常有限。就生殖毒性而言，动物研究并未提示直接或间接的有害影响（见药理毒理）。达必妥是重组人IgG4单克隆抗体，已知人IgG抗体可穿过胎盘屏障，所以达必妥可能从母体传输至发育中的胎儿。只有证明潜在获益大于胎儿潜在风险时，才可在妊娠期间使用达必妥。
哺乳
尚不清楚达必妥是否在人乳中排泄或摄入后全身吸收，但已知母体IgG存在于母乳中。做出是否停止母乳喂养或停止达必妥治疗的决定必须考虑母乳喂养对儿童的益处以及治疗对母亲的益处。
生育力
动物研究未显示生育力受损（见药理毒理）。


【达必妥临床试验】



在全球三项关键性随机、双盲、安慰剂对照研究(SOLO1，SOLO2和CHRONOS)中评估了达必妥单药治疗以及联合外用皮质类固醇的疗效和安全性，共有2119例年龄在18岁及以上的中度至重度特应性皮炎(AD)患者参与，中至重度特应性皮炎定义为研究者总体评估(IGA)评分≥3，湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分≥16，最低受累及体表面积(BSA)≥10％。入选至这三项研究符合条件的患者既往使用外用药物疗效不足。在所有三项研究中，患者1)在第1天接受初始剂量为600mg的度普利尤单抗(300mg，两次注射)，然后每两周一次300mg(Q2W)；2)在第1天接受初始剂量为600mg的度普利尤单抗，随后每周一次300mg(QW)；或3)接受相匹配的安慰剂。在所有研究中，达必妥通过皮下(SC)注射给药。如果需要控制无法耐受的特应性皮炎症状，则允许患者根据研究者的判断接受补救治疗(包括更高效的外用皮质类固醇或全身性免疫抑制剂)。接受补救治疗的患者视为非应答者。SOLO1研究入选了671例患者(224例接受安慰剂治疗，224例接受度普利尤单抗300mgQ2W治疗，223例接受度普利尤单抗300mgQW治疗)，治疗周期为16周。
SOLO2研究入选了708例患者(236例接受安慰剂治疗，233例接受度普利尤单抗300mgQ2W治疗，239例接受度普利尤单抗300mgQW治疗)，治疗周期为16周。
CHRONOS研究入选了740例患者(315例接受安慰剂+TCS治疗，106例接受度普利尤单抗300mgQ2WXxXTCS治疗，319例接受度普利尤单抗300mgQWXxXTCS治疗)，治疗周期为52周。接受达必妥或安慰剂联合使用TCS的患者从基线开始使用标准化方案。还允许患者使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)。终点在所有三项关键性研究中，并列主要终点是自基线至第16周时IGA0或1(“清除”或“几乎清除”)且0-4IGA评分至少下降2分的患者比例、EASI至少改善75％(EASI-75)的患者比例。其他评估结果包括自基线至第16周EASI至少改善50％和90％(分别为EASI-50和EASI-90)的患者比例、由峰值瘙痒数字评估量表(NRS)测量的瘙痒减少程度以及特应性皮炎评分(SCORAD)变化百分比。其他次要终点包括患者湿疹自我评价(POEM)、皮肤病生活质量指数(DLQI)和医院焦虑抑郁量表(HADS)评分自基线至第16周的平均变化。在CHRONOS研究中，还在第52周时评估疗效。
基线特征
在单药治疗研究中(SOLO1和SOLO2)，所有治疗组的平均年龄为38.3岁，平均体重为76.9kg，女性占42.1％，白种人占68.1％，亚洲人占21.8％，黑人占6.8％。在这些研究中，51.6％的患者基线IGA评分为3分(中度AD)，48.3％的患者基线IGA评分为4(重度AD)，32.4％的患者既往接受全身性免疫抑制剂治疗。基线平均EASI评分为33.0，基线瘙痒NRS周平均值为7.4，基线平均SCORAD评分为67.8，基线平均POEM评分为20.5，基线平均DLQI为15.0，基线平均HADS总评分为13.3。在联合TCS的研究(CHRONOS)中，所有治疗组的平均年龄为37.1岁，平均体重为74.5kg，女性占39.7％，白种人占66.2％，亚洲人占27.2％，黑人占4.6％。
在这项研究中，53.1％的患者基线IGA评分为3分，46.9％的患者基线IGA评分为4分，33.6％的患者既往接受全身性免疫抑制剂治疗。基线平均EASI评分为32.5，基线周瘙痒NRS为7.3，基线平均SCORAD评分为66.4，基线平均POEM评分为20.1，基线平均DLQI为14.5，基线平均HADS总评分为12.7。
临床应答
16周单药治疗研究(SOLO1和SOLO2)在SOLO1和SOLO2研究中，从基线至第16周，与安慰剂组相比，随机分配至达必妥治疗的患者显著有更大比例患者实现IGA0或1应答、EASI-75和/或瘙痒NRS改善≥4分(见表2)。与安慰剂组相比，随机分配至达必妥治疗的患者显著有更大比例患者实现瘙痒NRS迅速改善(定义为早在第2周改善≥4分；p<0.01)，在整个治疗期，瘙痒NRS应答患者比例继续增加。瘙痒NRS改善伴随特应性皮炎客观体征的改善。
图1和图2分别显示了自基线至第16周时的EASI平均变化百分比和NRS平均变化百分比。
表2第16周达必妥单药治疗的疗效结果(FAS)



,



LS=最小二乘法；SE=标准误
a全分析集(FAS)包括所有随机分组的患者。
b应答者定义为IGA0或1(“清除”或“几乎清除”)且0-4IGA评分降低≥2分的患者。
c接受过补救治疗或数据缺失的患者视为非应答者。
d第2周时，相比于安慰剂组，度普利尤单抗组中显著有更多患者瘙痒NRS评分改善≥4分(P<0.01)。ep值<0.0001。图1SOLO1a和SOLO2a(FAS)b研究中EASI自基线的平均变化百分比


LS=最小二乘法
a在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。
b全分析集(FAS)包括所有随机分组的患者。
图2SOLO1a和SOLO2a
(FAS)b研究中NRS自基线的平均变化百分比


LS=最小二乘法
a在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。
b全分析集(FAS)包括所有随机分组的患者。
SOLO1和SOLO2亚组(体重、年龄、性别、种族和背景治疗，包括免疫抑制剂)的治疗效果与总体研究人群结果一致。
52周联合TCS的研究(CHRONOS)
从基线至第16周及第52周，与安慰剂XxXTCS组相比，随机分配至度普利尤单抗300mgQ2WXxXTCS治疗的患者显著有更大比例患者实现IGA0或1应答，EASI-75和/或瘙痒NRS改善≥4分(见表3)。与安慰剂XxXTCS组相比，随机分配至度普利尤单抗XxXTCS治疗的患者显著有更大比例患者实现瘙痒NRS迅速改善(定义为早在第2周改善≥4分;p<0.05)，在整个治疗期，瘙痒NRS应答患者的比例继续增加。瘙痒NRS改善伴随特应性皮炎客观体征的改善。
图3和图4分别显示了在CHRONOS研究中直至第52周时的EASI较基线平均变化百分比和NRS较基线平均变化百分比。

表3CHRONOS研究中达必妥联合使用TCSa第16周和第52周的疗效结果


LS=最小二乘法；SE=标准误
a所有患者均接受外用皮质类固醇背景治疗，并允许患者使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂。
b全分析集(FAS)包括所有随机分组的患者。第52周的FAS包括所有在主要分析截止日期之前至少一年随机分组的患者。
c应答者定义为IGA0或1(“清除”或“几乎清除”)且0-4IGA评分降低≥2分的患者。
d接受过补救治疗或数据缺失的患者视为非应答者。
e第2周时，相比于安慰剂组，度普利尤单抗组中显著有更多患者瘙痒NRS评分改善≥4分(P<0.05)。fp值<0.0001
gp值=0.0015
hp值=0.0003
ip值=0.0005
图3CHRONOSa研究中(第52周的FAS)bEASI自基线的平均变化百分比

LS=最小二乘法
a在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。
b第52周的FAS包括所有在主要分析截止日期之前至少一年随机分组的患者。
图4CHRONOSa研究中(第52周的FAS)bNRS自基线的平均变化百分比CHRONOS

LS=最小二乘法
a在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。
b第52周的FAS包括所有在主要分析截止日期之前至少一年随机分组的患者。
CHRONOS亚组(体重、年龄、性别、种族和背景治疗，包括免疫抑制剂)的治疗效果与总体研究人群结果一致。
环孢素无法充分控制病情、不能耐受或不适合接受环孢素治疗患者的临床疗效(CAFE研究)

CAFE研究评估了成年AD患者使用达必妥相比安慰剂(联合使用TCS)治疗16周期间的疗效，这些患者口服环孢素不能充分控制病情、或不耐受环孢素或当前使用环孢素为禁忌或医学上不适用。
共有325例患者入选，其中210例患者既往暴露于环孢素，115例患者因在医学上不适用环孢素治疗从未暴露于环孢素。平均年龄为38.4岁，女性占38.8％，基线平均EASI评分为33.1，平均BSA为55.7，基线瘙痒NRS周平均值为6.4，基线平均SCORAD评分为67.2，基线平均DLQI为13.8。主要终点是第16周时实现EASI-75的患者比例。
表4总结了16周CAFE研究的主要和次要终点。
表4CAFE研究中主要和次要终点结果



在52周CHRONOS研究中，类似于CAFE研究人群的患者亚组，接受度普利尤单抗300mgQ2W治疗的患者有69.6％在第16周时达到EASI-75，而接受安慰剂治疗的患者有18.0％达到EASI-75；第52周时，接受度普利尤单抗300mgQ2W治疗的患者有52.4％达到EASI-75，而接受安慰剂治疗的患者有18.6％达到EASI-75。在该亚集中，度普利尤单抗300mgQ2W治疗组和安慰剂治疗组瘙痒NRS自基线变化的百分比在第16周分别为-51.4％和-30.2％，在第52周分别为-54.8％和-30.9％。
疗效的维持和持久性(SOLOCONTINUE研究)
为了评估疗效的维持和持久性，在SOLO1和SOLO2研究中接受达必妥治疗16周并实现IGA0或1或EASI-75的受试者在SOLOCONTINUE研究中再随机分配，再进行额外的36周达必妥或安慰剂治疗，以达到为期52周的累积研究治疗。在第51或52周评估终点。
并列主要终点是EASI评分相对SOLO1和SOLO2研究基线的百分比变化在基线(第0周)和第36周之间的差异，以及基线时EASI-75患者中第36周时仍达EASI-75患者的百分比。
继续接受SOLO1和SOLO2研究中相同剂量方案治疗的患者(300mgQ2W或300mgQW)显示维持临床反应的最佳效果，而其他剂量方案的疗效以剂量依赖性方式下降。
表5总结了52周SOLOCONTINUE研究的主要和次要终点。
表5SOLOCONTINUE研究中主要和次要终点结果



在SOLOCONTINUE研究中，观察到治疗中出现的ADA阳性率随着给药间隔增加而升高的趋势。治疗中出现的ADA：QW：1.2％、Q2W：4.3％、Q4W：6.0％、Q8W：11.7％。持续超过12周的ADA反应：QW：0.0％、Q2W：1.4％、Q4W：0.0％、Q8W：2.6％。
特应性皮炎中的生活质量/患者报告结局
在单药治疗研究(SOLO1和SOLO2)中，第16周时，与安慰剂组比较，度普利尤单抗300mgQ2W和300mgQW组分别显著改善了患者报告的症状以及AD对睡眠和健康相关生活质量的影响(由POEM和DLQI总评分衡量)。与安慰剂组相比，从基线至第16周，达必妥给药组中有更多比例患者POEM和DLQI总分出现有临床意义的降低(每种评分均定义为改善≥4分)。此外，与安慰剂组相比，第16周时，度普利尤单抗组由HADS总评分衡量的焦虑和抑郁症状显著减少。
在基线HADS焦虑或HADS抑郁子量表评分≥8分(焦虑或抑郁的界值)的患者子集中，与安慰剂组相比，第16周时度普利尤单抗组中有更多比例的患者达到HADS焦虑和HADS抑郁评分<8(见表6)。表6第16周时度普利尤单抗单药治疗的其他次要终点结果


LS=最小二乘法;SE=标准误
ap值<0.0001bp值<0.001
在联合TCS的研究(CHRONOS)中，第52周时，与安慰剂XxXTCS组比较，度普利尤单抗300mgQ2WXxXTCS和度普利尤单抗300mgQWXxXTCS组分别显著改善了患者报告的症状以及AD对睡眠和健康相关生活质量的影响(由POEM和DLQI总评分衡量)。与安慰剂组相比，从基线至第52周，度普利尤单抗300mgQ2WXxXTCS和300mgQWXxXTCS给药组中，有更多比例患者POEM和DLQI总分出现有临床意义的降低(每种评分均定义为改善≥4分)。此外，与安慰剂XxXTCS组相比，第52周时，度普利尤单抗300mgQ2WXxXTCS和300mgQWXxXTCS组由HADS总评分衡量的焦虑和抑郁症状显著减少。在基线时具有HADS焦虑或HADS抑郁子量表评分≥8分(焦虑或抑郁的界值)的患者子集的事后分析中，与安慰剂XxXTCS组相比，第52周时度普利尤单抗300mgQ2WXxXTCS和300mgQWXxXTCS组中有更多比例患者达到HADS-焦虑和HADS-抑郁评分<8(参见表7)。表7CHRONOS研究中达必妥伴随TCS治疗第16周和第52周时的其他次要终点结果


LS=最小二乘法;SE=标准误
ap值<0.0001
bp值<0.001
cp值<0.05


【达必妥毒理研究】


遗传毒性
尚未开展/动物试验评价度普利尤单抗的致突变性。生殖毒性
性成熟小鼠皮下注射剂量高达200mg/kg/周的抗IL-4Rα同源抗体，未见对生殖器官、月经周期长度或精子分析等生育力指`标的影响。
围产期毒性研究中，从器官形成开始至分娩，妊娠食蟹猴皮下注射抗IL-4Rα同源抗体100mg/kg/周（以mg/kg计，为最大推荐人用剂量MRHD的10倍）。在出生至6月龄胎仔中未见胚胎-胎仔毒性或畸形，或对形态学、功能或免疫学发育的治疗相关不良影响。
致癌性
尚未开展动物试验评价度普利尤单抗的致癌性。


【达必妥药理作用】


作用机制
度普利尤/单抗是一种全人单克隆抗体（IgG4型），可通过与白介素-4（IL-4）和白介素-13（IL-13）受体复合物共享的IL-4Rα亚单位特异性结合而抑制IL-4和IL-13的信号传导。度普利尤单抗通过I型受体抑制IL-4信号`传导，并通过II型受体抑制IL-4和IL-13信号传导。
炎症是哮喘和特应性皮炎发病机理的重要组成部分。炎症涉及可表达IL-4Rα的多种细胞类型（如：肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞、杯状细胞）和炎性介质（如：组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子、趋化因子）。利用度普利尤单抗阻断IL-4Rα，可抑制IL-4和IL-13细胞因子诱导的炎性反应，包括：促^炎细胞因子、趋化因子、一氧化氮和IgE的释放；但度普利尤单抗对哮喘的作用机制尚未明确。


【达必妥药代动力学】


吸收
单次皮下(SC)注射75-600mg剂/量的达必妥后，达到血清峰浓度的中位时间为3-7天。通过群体药代动力学(PK)分析确定，皮下注射给药后，估计达必妥的绝对生物利用度为64％。
起始给药剂量600mg，随后每两周给`药300mg，第16周达到稳态浓度。在所有临床试验中，每两周给予300mg剂量，稳态谷浓度平均值±SD范围为73.3±40.0mcg/mL至79.9±41.4mcg/mL。
分布
通过群体PK分析估计达必妥的分布容积大约为4.6L，表明达必妥主要分布在血管系统中。
生物转化
未进行特定的代谢研究，因为达必妥是一种蛋白质。预期达必妥会降解为小肽和单个氨基酸。
消除
达必妥可通过平行线性和非线性途径消^除。在较高浓度下，达必妥主要通过非饱和的蛋白水解途径进行消除，而在较低浓度时，非线性饱和IL-4Rα靶点介导的消除占优势。在末次稳态剂量给药后，通过群体PK分析估计，300mgQ2W方案度普利尤单抗浓度降至低于检测下限的中位时间为10周，300mgQW方案为13周。
线性/非线性
因为非线性清除，以浓度－时间曲线下面积测量的达必妥暴露随着单次皮下注射剂量的增加(75mg-600mg)以高于剂量增加比例的方式增加。
特殊人群
性别
通过群体PK分析确定，未发现性别对达必妥全身暴露有任何临床有意义的影响。
老年患者
在2期剂量范围研究或3期安慰剂对照研究中，共有1472例特应性皮炎患者接受达必妥治疗，其中共有67例患者年龄在65岁或以上。虽然老年患者和年轻特应性皮炎成人患者之间的安全性或有效性没有差异，65岁及以上的患者人数不足以确定是否与年轻患者的反应不同。
通过群体PK分析确定，未发现年龄对达必妥全身暴露有任何临床有意义的影响。然而，本分析中仅有61例65岁以上的患者。
种族
通过群体PK分析确定，未发现种族对达必妥全身暴露有任何临床有意义的影响。肝损害作为单克隆抗体，达必妥预期不会发生显著的肝脏消除。未进行临床研究评估肝损害对达必妥药代动力学的影响。
肾损害
作为单克隆抗体，达必妥预期不会发生显著的肾脏消除。未进行临床研究评估肾损害对达必妥药代动力学的影响。群体PK分析未发现轻度或中度肾损害对达必妥全身暴露有临床意义的影响。达必妥在严重肾损害患者中的资料非常有限。
体重
在体重较高的受试者中达必妥谷浓度较低，对疗效未产生有意义的影响。
中国药代动力学数据
在中国健康受试者中单次皮下注射达必妥200mg、300mg和600mg后，达到血清峰浓度的中位时间为7-8.5天。血清中功能性度普利尤单抗的平均最大浓度（Cmax）分别为25.4、37.2和77.3mg/L，随剂量近似成比例增加。AUC和AUClast以大于剂量比例的方式增加，AUC的平均值分别为425，807和2150mg·day/L，AUClast的平均值分别为402,792和2110mg·day/L。
【达必妥包装】
2支/盒

【达必妥有效期】
36个月
【达必妥批准文号】
注册证号S20200017
【达必妥生产企业】
企业名称：SanofiWinthropIndustrie
生产地址：1051BoulevardIndustriel,76580LeTrait,France