【瑞复美适应症】
瑞复美与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。
【瑞复美用法用量】
必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。
若患者的中性粒细胞绝对计数(ANC)＜1.0×109/L，和/或血小板计数＜50×109/L，则不得开始瑞复美的治疗。
推荐剂量
瑞复美的推荐起始剂量为25mg。在每个重复28天周期里的第1～21天，每日口服瑞复美25mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择瑞复美的起始剂量和随后的剂量调整(见表1)，应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整(见表2)。
表1：按照肾功能状况确定来那度胺的起始剂量?
a?根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率
b??如果患者可耐受10mg来那度胺剂量，且未发生药物毒性，则主治医生可决定在第2个周期后将10mg剂量增至15mg。请参见表3剂量下调步骤和表4对来那度胺有毒副反应患者的剂量下调步骤。
表2：按照年龄确定地塞米松的起始剂量??
瑞复美应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。
对每日用药的患者在治疗期间和重新开始治疗时推荐的剂量调整
在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时，或发生经判定与来那度胺相关的其它3级或4级毒性时推荐的调整剂量总结如下。
表3：来那度胺剂量下调步骤(每日给药方案)??
c?应根据来那度胺的起始剂量水平，逐步实施剂量下调步骤。例如，如果起始剂量水平已为15mg，如需降低剂量时应遵循剂量下调步骤至下一剂量水平(即，起始剂量水平为15mg[剂量下调水平-2]，则应降至10mg[剂量下调水平-3])。
以下来那度胺的剂量调整方案曾在MM-021试验中采用，当患者出现下述某种3或4级的血液学毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如果瑞复美剂量是因血液学毒性而下调，治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平(最高可至起始剂量)。
·血小板计数
血小板减少时的推荐剂量调整??
·中性粒细胞绝对计数(ANC)
中性粒细胞减少时的推荐剂量调整??
如果出现中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子(G-CSF)对患者进行治疗。
多发性骨髓瘤患者的其它3/4级毒性反应
如果发生了与瑞复美相关的3/4级毒性反应，则需暂停余下周期的治疗，直到来那度胺停药7天后，毒性反应缓解(发生在一个治疗周期的≤15天)，重新开始该周期内每日一次的治疗；如果毒性反应发生在一个周期的＞15天，那么在目前28天治疗周期中的剩余天数，来那度胺将暂停给药。待医生判断其下一个周期可恢复给药时，再降低一个剂量水平给药。
开始新一周期的来那度胺联合低剂量地塞米松的治疗(第1周期之后)：
·来那度胺相关剂量限制毒性必须已经缓解或改善
·ANC必须≥1,000/mL，且血小板计数必须≥50,000/mL.
重度肾功能不全患者(肌酐清除率＜30mL/min且不需要透析)的剂量调整
对重度肾功能不全患者(肌酐清除率＜30mL/min)的推荐起始剂量为每28天周期的第1～21天中隔日服用来那度胺15mg。如果出现上述3/4级毒性反应，则根据以下步骤下调来那度胺的剂量：
表4：针对重度肾功能不全患者的来那度胺剂量下调步骤(隔日给药方案)(肌酐清除率＜30mL/min且不需要透析)??
在治疗(首个周期第1天)前即有中度或重度肾功能不全的患者，如果其肌酐清除率在治疗期间有改善，则可适当增加瑞复美剂量，依据医生的判断，如果来那度胺联合地塞米松的持续治疗使骨髓造血功能得到改善(至少2个连续周期无剂量限制毒性，且在开始新一周期时，在目前的剂量水平下ANC≥1,500/μL，血小板计数≥100,000/μL)，可将剂量上调至适当的水平(见表1)。
肝功能不全患者的用药
尚未在肝功能不全患者中对瑞复美进行正式的研究，对这一人群暂无特殊的剂量建议。不认为来那度胺经由肝脏代谢；未经代谢的来那度胺主要是通过肾脏途径清除。
【瑞复美注意事项】
妊娠警告
来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。
为最大程度地降低与服用瑞复美相关的风险，特别是胎儿暴露，必须在一项妊娠预防项目（PPP）的风险管理计划（RMP）的指导下方能对瑞复美开具处方。
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该风险管理计划（RMP）有以下强制要求：
?针对处方医生与患者的培训信息
?有控制的药物发放系统
?Celgene?公司对RMP有效性的随访评估?
该风险管理计划将服用瑞复美的患者分为不同风险人群：
?有怀孕可能的女性（WCBP）
?无怀孕可能的女性
?男性?
为最大程度地减少瑞复美治疗时发生怀孕的风险，对每个风险类型的人群有不同的要求。?
要求所有的患者都必须履行Celgene公司的风险管理计划（RMP）以预防怀孕的发生，除非有可靠的证据证明患者没有怀孕的可能。

无怀孕可能的女性判定标准
下述女性被认为是没有怀孕可能且不需要进行妊娠检测或接受避孕的咨询。
a.已接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性。
b.女性已自然绝经（但癌症治疗后闭经者不能排除怀孕可能）至少持续24个月（即在此之前连续24个月中的任何时候都未再有过月经。
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如果主治医生不确定某女性患者是否符合无怀孕可能的女性的判定标准，则建议咨询妇科医生的意见。
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咨询
有怀孕可能的女性禁用瑞复美，除非符合以下所有条件：
a.患者须知晓该药对胎儿的预期致畸风险。
b.患者须知晓在开始治疗前4周直至整个治疗期间、在给药中断期间以及治疗结束后至少4周内，都需要不间断的实施有效的避孕措施。
c.即使有可能怀孕的女性出现闭经，也必须遵循有效避孕的所有建议。
d.患者应有能力遵循有效的避孕措施。
e.患者已被告知并知晓妊娠的可能后果，且如发现有妊娠风险需立即咨询医师。
f.患者须知晓在因妊娠检测结果阴性而获得来那度胺后，需立即开始治疗。
g.患者须知晓每4周一次的妊娠检测的必要性，并按时接受检测，已确认接受过输卵管结扎者除外。
h.患者声明其己知晓使用来那度胺可能出现的风险和必须注意的事项。
对于服用瑞复美的男性患者，药代动力学数据显示：来那度胺在于精液中，含量极低。为了慎重起见，所有服用来那度胺的男性患者都必须符合以下条件：
a.知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为，对胎儿可能有致畸风险。
b.知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为时需要使用安全套，即使已经输精管结扎。
c.知晓如果捐献精子或精液可能导致的胎儿畸形风险。
针对有可能怀孕的女性，处方医生必须确保：
a.患者遵循Celgene公司的风险管理计划中预防怀孕的要求，包括确认患者对这些要求已有充分的理解。
b.患者声明同意前述的所有条件。
避孕
在开始治疗前4周、整个治疗期间以及治疗结束后4周内（即使有暂停用药），有可能怀孕的女性患者都必须使用两种可靠的避孕方法，包括一种高效的避孕方法与另一种额外的有效避孕方法，除非该患者承诺实行绝对且持续的禁欲并且要对此进行每月一次的确认。如果未实施有效的避孕措施，则患者必须向经过培训的相关医疗专业人员进行有关避孕措施的咨询，以便开始有效的避孕。
以下是适当的避孕方法示例：
高效避孕方法
?宫内节育器（IUD）
?激素（激素埋置剂，左炔诺孕酮宫内缓释系统(IUS)，长效醋酸甲羟孕酮，排卵抑制黄体素-仅片剂，如脱氧孕烯)
?输卵管结扎
?配偶输精管结扎
有效避孕方法
?男用安全套
?女用避孕隔膜
?宫颈帽
采用激素方法避孕，应在瑞复美治疗前4周开始使用。
由于使用来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者发生静脉血栓栓塞的风险会有所升高，因此不建议合用口服复方避孕药（见药物相互作用）。如果患者目前正在合用口服复方避孕药，应改用以上任何一种有效的避孕方法。静脉血栓栓塞的风险在停止服用口服复方避孕药后的4～6周内仍持续存在。如与地塞米松合用，类固醇避孕药的疗效可能会降低（见药物相互作用）。
埋植剂和左炔诺孕酮宫内释放系统在植入时可增高感染和阴道不规则出血的风险。特别是对有中性粒细胞减少的患者应考虑预防性使用抗生素。
一般不建议使用含铜宫内节育器，因为在置入节育器时有发生感染及造成月经失血的潜在风险，这可能会加重有中性粒细胞减少和血小板减少的患者的病情。
妊娠检测
根据当地医疗实际，必须在医生监督下对有可能怀孕的女性进行妊娠检测，要求检测的灵敏度至少为25mIU/mL。对实行绝对且持续禁欲的可能怀孕的女性，这一要求仍然适用。妊娠检测、开具处方和分发药品最好都能在同一天进行。应在开出处方后的7天以内向有可能怀孕的女性患者发放瑞复美。
开始治疗之前应进行两次有医学监督的妊娠检测；在患者己实行有效避孕至少4周后，第一次检测须在开始治疗前10～14天进行；第二次检测须在开始治疗前的24小时内进行。这些检测是为了确保患者在开始瑞复美治疗时没有怀孕。
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随访和治疗结束时
应每4周（包括治疗结束后4周）重复进行一次有医学监督的妊娠检测，除非是已确认患者进行了输卵管结扎。这些妊娠检测皆应在患者来医院领取处方的访视前24小时之内完成。
男性
在健康受试者中，在用药期间来那度胺在精液中的含量极低；且在停药3天后从精液中已检测不出瑞复美。为慎重起见，并考虑到特殊人群（如肾功能受损者）的药物消除时间会有所延长，所有服用来那度胺的男性患者，如果其配偶已经怀孕或有怀孕可能但未采取高度有效的避孕措施，则其在整个治疗期间、暂停用药期间以及停止治疗的4周之内都应使用安全套避孕，即使男性患者已经输精管结扎。男性患者服用瑞复美期间不应捐献精液。
教育材料
为了帮助患者避免胎儿的来那度胺暴露，上市许可证持有者将向医疗专业人员提供教育材料，目的是强调来那度胺有预期致畸性的警告，在治疗开始之前提供避孕建议，并为是否需要进行妊娠检测提供指南。处方医生应将所有患者须知的关于来那度胺预期致畸风险以及严格避孕措施（见“避孕”）的信息提供给有怀孕可能的女性患者以及男性患者。
其它特殊警告和用药注意事项
血液学毒性
瑞复美会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。患者在使用瑞复美治疗多发性骨髓瘤的前12周内，应每2周进行一次全血细胞计数监测，之后则每月一次。患者可能需要暂停用药和/或下调剂量（见用法用量）。
多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致4级中性粒细胞减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为5.1％，而安慰剂/地塞米松组为0.6％）。4级发热性中性粒细胞减少的情况偶见（来那度胺/地塞米松治疗组为0.6％，而安慰剂/地塞米松组为0.0％）（见不良反应）。建议患者如有发热应立即报告。可能需要下调剂量（见用法用量）。如果发生中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。应对中性粒细胞减少的患者进行感染体征的监测。建议患者和医生密切观察出血的体征和症状，包括瘀斑和鼻出血，尤其是伴随使用可能增加出血风险的药物。如果观测到了这些毒性，应制定合适的处置方法。
多发性骨髓瘤患者合并使用来那度胺和地塞米松时可导致3级和4级血小板减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为9.9％和1.4％，而安慰剂/地塞米松组为2.3％和0.0％）（见不良反应）。建议患者和医生观察出血体征和症状（包括瘀斑和鼻出血），特别是在合用易导致出血的药物时。必要时可能需要下调来那度胺的剂量（见用法用量）。
来那度胺主要的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少，因此来那度胺与其它骨髓抑制性药物合用时应谨慎。
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静脉和动脉血栓栓塞
?来那度胺联合使用地塞米松或其它化疗药物治疗多发性骨髓瘤患者，会增加静脉血栓的风险（尤其是深静脉血栓和肺栓塞风险）。
?使用来那度胺和地塞米松的患者会增加动脉血栓的风险（尤其是心肌梗塞和脑血管事件的风险），而美法仑和强的松引发动脉血栓的风险比之则较低。因此，对已知具有血栓栓塞风险因素的患者（包括既往出现血栓的患者）应进行密切监测。应采取措施将所有可变更的风险因素（例如，吸烟、高血压和高脂血症）降至最低。
?合并使用促红细胞生成素或曾有血栓病史的患者发生血栓的风险可能更高。因此，接受来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者应谨慎使用促红细胞生成素或可能会使血栓风险升高的其它药物（如激素替代治疗）。血红蛋白浓度高于12g/dl时应停用促红细胞生成素。
?建议患者和医生观察血栓的症状和体征。应告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应寻求医疗救治。建议使用预防性的抗凝血药物，特别是对于存在其它血栓风险因素的患者。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采取抗凝血的预防措施。
?如果患者发生了任何血栓事件，必须停止治疗并开始标准的抗凝治疗。一旦患者经抗凝治疗后病情得以稳定并且血栓事件的并发症己得到控制，可按原来的剂量（根据获益-风险评估）重新开始来那度胺治疗。在来那度胺治疗期间，患者应持续进行抗凝治疗。
心肌梗死
接受来那度胺的患者中曾有心肌梗死的报告，特别是那些己知存在风险因素的患者。对存在己知风险因素（包括曾发生血栓）的患者应进行密切监测，并采取措施最大程度地降低所有可控性风险因素（如抽烟、高血压和高脂血症）。
过敏反应
曾有过发生血管性水肿和严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死溶解症（TEN）以及伴有嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）的报道。DRESS可能会出现皮肤反应（例如皮疹或表皮剥脱性皮炎）、嗜酸性粒细胞增多、发热和/或淋巴结病的全身并发症，例如肝炎、肾炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。这些事件可以产生致命后果。既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用瑞复美。如发生2～3级皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解症和DRESS，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不得重新开始用药。
肿瘤溶解综合征
曾有在来那度胺治疗期间出现致命性肿瘤溶解综合征的病例报道。在治疗前具有高肿瘤负荷的患者有发生肿瘤溶解综合征的风险，应对这些患者进行密切监测并采取适当的预防措施。
燃瘤反应（TumorFlareReaction）
瑞复美在用于慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤的试验中曾发生燃瘤反应，表现为淋巴结肿大触痛、低热、疼痛和皮疹。因此不建议使用瑞复美治疗慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具备良好监测条件的临床试验中。
第二原发肿瘤
在对既往接受过治疗的多发性骨髓瘤患者进行的临床试验中，与对照组（1.38/100患者-年）相比，来那度胺/地塞米松组（3.98/100患者-年）第二原发肿瘤的发生率有所升高。非侵袭性第二原发肿瘤包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。大部分侵袭性第二原发肿瘤为恶性实体肿瘤。
在新诊断的多发性骨髓瘤临床试验中，与对照组（2.5％）相比，来那度胺组（7.5％）第二原发肿瘤的发生率增高。对于侵袭性第二原发肿瘤，在接受来那度胺与美法仑联合给药或在大剂量美法仑和自体干细胞移植（ASCT）立即接受来那度胺治疗的患者中发现了数例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和实体肿瘤；在一些临床试验中，进行自体干细胞移植（ASCT）后再接受来那度胺维持治疗的患者中发现了数例B细胞恶性肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。
在开始来那度胺治疗前需考虑第二原发肿瘤的发生风险。在治疗前及治疗期间应使用规范癌症筛查手段以评估患者发生第二原发肿瘤的可能性并酌情予以相应治疗。
甲状腺功能紊乱
服用来那度胺患者中已有甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的报告。建议服用瑞复美治疗前，对影响甲状腺功能的合并症进行有效控制。建议在基线时和治疗过程中对甲状腺功能进行监测。
周围神经病变
来那度胺的结构与沙利度胺相似，己知后者会诱导严重的周围神经病变。因此，不能排除长期使用来那度胺者发生神经毒性的可能性。
增加慢性淋巴细胞白血病死亡率
在一项前瞻性随机（1:1）临床试验中，来那度胺用于一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的患者，与苯丁酸氮芥单药治疗相比，来那度胺单药治疗与死亡风险增高相关。在一项期中分析中，来那度胺治疗组的210例患者中34人死亡，与苯丁酸氮芥治疗组相比，211例患者中18例死亡，总生存期的风险比为1.92[?95％?可信区间:1.08–3.41],?与死亡风险增加92％相一致。此项研究于2013年7月因安全原因而终止。
来那度胺治疗组的心血管严重不良反应发生更加频繁，包括心房纤颤，心肌梗塞，心脏衰竭。来那度胺未被批准也不推荐用于临床对照试验以外的CLL治疗。
乳糖耐受不良
来那度胺胶囊中含有乳糖。对乳糖不能耐受患者，应评估使用瑞复美治疗的风险-效益比。
未使用的胶囊
应告戒患者切勿将瑞复美给予其它人，并且在治疗结束时应将未使用的胶囊返还给药剂师。
其它注意
在瑞复美治疗期间和停药后1周内，患者不应献血。
对驾驶或操作机器能力的影响
未研究瑞复美对驾驶或操作机器能力的影响。瑞复美可能对驾驶或操作机器能力有轻到中度的影响。在瑞复美使用者中曾有疲劳、头晕、嗜睡和视力模糊的报告。因此，建议在驾驶和操作机器时应谨慎。
【瑞复美禁忌】
?孕妇。
?未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。(见注意事项和孕妇及哺乳期妇女用药)
?对瑞复美活性成分或其中任何辅料过敏者。
【瑞复美性状】
?瑞复美为硬胶囊，内容物为白色至类白色的粉末。10mg：蓝绿色/浅黄色胶囊，印有“REV?10mg”字样。

【瑞复美有效期】
?36个月。
【瑞复美批准文号】
?10mg:H20171346
【瑞复美生产企业】?
CelgeneInternationalSarl