目前,浅部真菌病的发病率居高不下,深部真菌感染的发病率持续增高,但其诊断、治疗和预防仍存有许多问题,核心就是人们对真菌感染的发生、发展机制尚缺乏深入了解。尽管这些年在真菌病发病机制方面取得一些进展,但更多的研究关注的是微观和细节,如真菌毒力因子、适应因子、信号传导、致病基因表达与调控、宿主细胞与真菌细胞相互作用、抗真菌的天然免疫和适应性免疫、真菌耐药机制等。现在的问题是,如何将这些实验研究成果尽快转化成临床可用的医疗技术或手段,无疑是一漫长过程。在等待这些新进展成功转化之前,不妨换个角度,即从生物学原理和进化论角度来诠释一下真菌致病的机制以及探讨适宜的应对策略。
一、 真菌感染人类的生物学原理
⒈ 皮肤癣菌:本质是一类霉菌,早期生存于土壤和腐败植物上,后来逐渐接触到野生动物脱落下来的皮毛,由亲土性渐变为亲动物性,专门以角质蛋白为营养来源,其中部分种属由于接触到人的皮肤、甲和皮毛,成为动物和人均可感染的兼性真菌,更有其中的一部分逐渐成为专性亲人性,如红色毛癣菌,现已失去返回动物身上生长繁殖的本领,更不具备在土壤中存活的能力。这些逐渐进化成专嗜角质蛋白的丝状真菌被称作皮肤癣菌(dermatophytes)。人和动物体表有丰富的角质细胞和蛋白,27~30℃为皮肤癣菌最适生长温度,即便有时机会性地引起皮肤肉芽肿改变(侵及真皮近毛囊处或毛囊内)也基本发生在肢端和面部的暴露部位,因为此处体表温度相对较低。临床上,亲人性的皮肤癣菌感染更常见,更易复发,更有遗传易感性,且皮损的炎症反应较亲动物性的为轻,均说明了病原菌的生物学本质与感染发生发展的内在关系。
⒉ 念珠菌:一类与人类关系密切的酵母类真菌(yeasts),可在自然、野生状态下生存。喜好潮湿、阴暗,碳水化合物为其主要营养来源,35~37℃是最适生长温度,故人类体表很少携带,主要在宿主黏膜部位定植,如口咽、食管、肠道、阴道等,但并非优势菌群,因为尚未发现念珠菌对人体健康有益,所以平时宿主局部甚至全身的免疫网络对这些定植的低等真核生物保持着制约和监视,将其限制在特定部位并保持较低的载量。有了机会,念珠菌就会启动菌群密度感应信号和菌相转换信号,由母细胞多极发芽繁殖,部分发芽细胞不脱落而不断延长形成所谓假菌丝。增多的菌体数量和形成的菌丝需要更多的营养及更宽裕的生存空间,因此就会表达毒力基因产生毒力蛋白,粘附并侵袭附近的宿主黏膜上皮细胞,甚至产生易位(translocation)效应,由肠道入血,造成播散性感染。
⒊ 马拉色菌:本质也属酵母类真菌,主要生存在富含脂质的动物或人类体表皮肤上。人群皮肤携带率高达95%以上。该菌在不同的致病过程中展现不同的形态特征,如在花斑糠疹皮损中既有酵母细胞,也可见短杆状菌丝;在脂溢性皮炎中可见单极出芽的孢子,而在毛囊炎毛囊内容物中仅能看到不发芽的少量酵母细胞。这种差异或许解释了不同的致病机制:花斑糠疹皮损上见菌丝,说明菌体数量较多,致局部脂质和其他营养供应相对不足,故需要形成菌丝来扩展;而脂溢性皮炎是某些特定的宿主其皮损局部密度稍大的菌细胞分解出游离脂肪酸,刺激皮肤产生的炎症反应,并非马拉色菌的本性使然;毛囊炎的发生则是平时定植在毛囊上部的马拉色菌受到生存微环境变化的影响加快分解皮脂产生脂肪酸进而刺激毛囊发生炎症的结果。该菌可以说是人体皮肤表面微生态菌群的常驻菌。
⒋ 霉菌:霉菌是丝状真菌的总称,其种类数以万计。自然界几乎无处不在,其生长繁殖力很强,对环境和营养条件要求不高,对健康人体无论表面还是内在均不会主动攻击。霉菌进入宿主体内,大多数情形下都会被宿主的抵抗机制所杀灭,少数情况下霉菌和宿主在局部达成平衡,造成定植状态,如肺曲霉球。还有更少数的情况是,由于宿主免疫力受损严重,或一次进入菌量过大,机体无力清除,造成进入体内的霉菌迅速表达出较强的适应因子及毒力因子或产生逃避机制,使感染得以发生和发展。
⒌ 双相真菌:一类特殊的致病真菌,在人体内部寄生或在37℃条件下产生酵母(相),而在室温条件下则产生霉菌(菌丝相),这类菌被称为双相真菌。让人类感到幸运的是,这类真菌就屈指可数的几种,而且有较严格的地域分布。不幸的是,感染这类菌的患者这几种真菌恰是最具威胁性的医学真菌,尤其是粗球孢子菌、英模组织胞浆菌和巴西副球孢子菌被划归为二类菌,有很强的危害性。剩下的双相致病真菌为皮炎芽生菌、孢子丝菌和马尔尼菲青霉,尽管属三类菌,但仍具较大的危害性。由于有在不同温度下调整菌体形态的能力,双相真菌显示了超强的宿主体内生存和侵袭的本领。令人担心的是,这些菌随着环境变化和人际间频繁旅行和迁移,会最终超越地域的限制,由罕见变为少见甚或变为常见,成为人类健康的新威胁。
假如换位思考,站在病源真菌的角度,从生物进化趋势和生物生存本能的角度,来看待和诠释真菌感染,就会对一些临床现象的来龙去脉产生较为深刻和清晰的理解。比如,为什么感觉真菌感染的病例比以往多了,其实正是由于人类的活动空间日益外延,无形中增大了人体与各种环境中真菌密切接触的机会。实际上自然界中微小真菌已达10余万种,已报告致病的不过数百种,其中偶尔致病的占了大多数,因此人们不必担忧,预防也无从谈起,要做的无非是保持有充分的技术能力,能够尽早正确鉴定出致病菌种,并做好药敏试验,为临床治疗提供帮助。
二、治疗对策
针对以上的真菌感染生物学原理的演绎,我们不难制定出针对性治疗策略。
⒈ 尽量足疗程系统治疗:一旦医生判断感染会对宿主健康甚至生命产生较大影响时,必须采取强有力的治疗手段。这些情形包括,深部侵袭性真菌感染(机会性和原发性)、皮下真菌感染性肉芽肿、重度甲真菌病、复发性念珠菌性外阴阴道炎(RVVC)、儿童头癣、角膜真菌感染、艾滋病患者的口腔念珠菌感染等。临床上常遇到由于经济受限或医生估计不足或担忧药物不良反应,致使剂量偏小或过早停药,导致症状反复迁延不愈。具体疗程的长短需因人而异,个体化调整。原则上,机体抵抗力越差、真菌致病力越强、药物抗菌力越弱,疗程就越长,反之亦然。在保证患者安全的前提下,应尽量予以充分长的疗程,因为体内感染的复杂性和真菌检测的困难性使得临床难以获得准确的停药时间甚至减量时机。
⒉ 短期口服冲击治疗:如果临床上考虑真菌感染是一次非重要部位的偶然事件,而且病原菌属于暂驻菌或定植菌,特别是宿主免疫力基本正常时,可以采取抑制打压式治疗策略,让真菌在局部的数量减少、密度降低或不再繁殖,以便让机体局部防御系统能够再度占上风,恢复局部生理状态。临床上如非复发性念珠菌性外阴阴道炎或包皮龟头炎、大面积花斑糠疹、马拉色菌毛囊炎、泛发性体股癣、脂溢性皮炎等,都可以采用短疗程口服治疗,让菌体数量和密度下降到机体局部防御体系有能力消除真菌,恢复常态。如初发或再发的念珠菌性外阴阴道炎,只需口服2~3d甚或顿服1次三唑类药物,抑制真菌的繁殖,让菌体从菌丝想回到酵母相,然后再消除易感因素,如停用抗生素或过度阴道冲洗,让阴道内的菌群恢复平衡,让阴道乳酸杆菌为首的优势菌群重新控制局部微生态环境。
⒊ 小剂量预防性治疗:主要目的是降低感染敏感部位的真菌载量,阻断菌群密度信号的传递,使真菌无法表达毒力因子,也使宿主免疫防御系统难以启动应答反应。如小剂量唑类药物对有免疫缺陷患者的机会性真菌感染的预防,可以在明确有内源性定植的真菌存在后再使用;再如RVVC的6个月预防复发的治疗,其目的不仅是让患者6个月不发生感染,更主要的是让局部针对性免疫机制有较长时间的“脱敏”期,以提高其启动炎症性反应的阈值。花斑糠疹预防复发式治疗,可在易复发季节内定期口服小剂量唑类药物,以抑制马拉色菌的繁殖。其他类似的有定植与感染关联的疾病,如马拉色菌毛囊炎、脂溢性皮炎等均可采用这一思路预防。
⒋ 单纯外用治疗:适用于浅表真菌感染的早期或局限性感染,且机体尚有自身抵抗能力,又不存在药物透皮吸收的明显障碍,如局限性皮肤癣菌病、小面积花斑糠疹、白色浅表型甲真菌病、指间念珠菌性红斑擦烂、轻症念珠菌性外阴阴道炎和龟头炎等。
综上所述,我们不妨尝试将已知能引起人类致病的医学真菌分成三大类,一类是亲人性的,包括念珠菌、马拉色菌、大部分皮肤癣菌等,他们和人类关系密切,在人际间传播甚至常驻在我们体表或体内。尽管平时能和平共处,但只要我们自身免疫力受到不同程度抑制,这些菌就会引起机体或轻或重的损伤,严重时足以致宿主死亡。另一类是亲自然的(或可称室外真菌),平时远离人类,只是偶然侵入人体,才造成宿主危害,如双相真菌、引起暗色真菌病的各种病原菌等。第三类为中间类,平时和人类若即若离,一有机会进入抵抗力低下的人体就有可能造成感染甚至威胁生命,如室内真菌中的曲霉属、青霉属、链格孢属、镰刀菌属、枝孢霉属等。了解这些情况,不仅有助于明晰真菌感染的发展规律和预测发展趋势,也可指导采取针对性的治疗和预防。本文中的一些推测和细节尚需深入研究,一些观点尚待进一步商榷。(参考来源:刘维达.真菌致病的生物学原理浅析及治疗对策初探[J]中华皮肤科杂志2012年8月第45卷第8期P535—P537)