【关键词】红斑狼疮,系统性;基因;易感性;综述
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种以自身抗体产生、免疫复合物沉积、补体激活为特点的系统性自身免疫性疾病,通常被认为是自身免疫性疾病的原型。随着人类基因组计划的迅速发展及新的分析技术问世,SLE遗传学研究有了很大的进展。遗传易感性的研究成为目前探讨本病发生机制的突破点。目前已知多种遗传基因与人类SLE易感性有关联,某些易感基因与SLE发病的关键途径相关,本文主要就近年来SLE易感基因与遗传易感性的研究进展作一综述。
1 SLE遗传因素的重要性
SLE同胞的患病风险是一般人群的20倍,但不符合孟德尔遗传规律。双生子研究结果显示,异卵双生子疾病的一致率是2%~5% ,同卵双生子是24%~58%。这种同卵双生子(几乎所有的基因都相同)与异卵双生子(有一半的基因相同)之间疾病一致率的显著差别说明遗传因素在SLE发病中发挥重要作用。但在同卵双生子中最高的一致率也只有58% ,说明环境因素在SLE的发病过程中也起重要作用,这一点也得到了有关研究 的证实。在SLE患者中多基因作用产生一个复杂表型,这是由疾病的遗传异质性造成的。如果个体基因组中只含有一个或几个易感基因,疾病的外显率会较低,但多基因重构可能恢复全部的外显率。
SLE全基因鉴定发病风险以λs参数来表达。这个参数仅仅是受累者同胞的发病风险率,用以区别疾病人口的发病率。较大的λs值显示较高的发病风险。Wakeland等研究显示了包括SLE在内6种自身免疫疾病的λs评估值(见表1)。与这几种列出的人类自身免疫疾病相比,这些数据至少显示SLE遗传作用是相对较大的。在确定影响疾病风险的特异基因上部分依靠基因总数的λs及其他的因素如遗传异质性,可能成功地确定SLE发病基因。
2 近年新发现的易感基因研究
2.1 ITGAM基因与SLE发病风险
2008年国际SLE协作组应用全基因组关联分析(GWAS)发现16pl1.2(ITGAM)与SLE有一定的关系。ITGAM是一种组成整合素αMβ2的蛋白质亚基,也称为CD
Yang等对735例SLE患者和1440例正常对照者进行临床分层分析显示,肾脏和神经系统损伤的SLE患者ITGTAM基因的关联性更为明显。Kim-Howard等研究2366例欧洲SLE患者和2931例正常对照者的rsl143679(R77H)和SLE患者临床表现的关联性,结果发现,rsl143679上A等位基因和肾脏损伤、盘状红斑、免疫学异常有很强的关联性。两项研究均表明ITGAM基因与SLE的肾脏损害有相关性。
Nath等研究3818名欧洲后裔16pl1.2位点ITGAM基因与发病风险的关联性,提示SLE的发展与αMβ2整合素途径相关。rsl 143679上A等位基因非同义编码单核苷酸多态性(SNP)rsl143679,与在ITGAM外显子3中增强SLE发病风险有很强的关联性。Han等 证实了rsl143679与欧美和西班牙裔美国SLE患者的关联性;与高加索及非洲裔美国SLE患者有着显著的关联性,该基因中许多其他的SNPs也有着显著的关联性;与哥伦比亚、西班牙、英国SLE患者强关联性;ITGAM基因在韩国、日本样本中没有观察到其关联性。Han等运用基因广泛联系研究方法独立报道了SLE易感性和ITGAM 基因内SNPs rs9888739(5)位点、rsl1150610(6)位点、及位于ITGAM.ITGAX区的rsl1574637位点的关联性。
2.2 免疫球蛋白G Fc段受体(Fcγ)
FcγR
FcγR可间接清除免疫复合物,与SLE及狼疮肾炎的发病机制有强关联性。编码这些受体的基因,尤其FcγR
2.3 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN22)基因与SLE发病风险
PTPN22编码N22型PTP、淋巴样的酪氨酸磷酸酶(LYP)、T细胞受体(TCR)信号关键调节点。T细胞内的LYP有效抑制一些底物脱磷酸化信号转导,包括Src激酶一家族Lck及Fyn、ZAP-0及TCRzeta。近期,研究PTPN22有关人类自身免疫重要的遗传风险因子,尤其PTPN22的14号外显子R620W错义SNP(rs2476601)与1型糖尿病、类风湿关节炎、SLE、其他自身免疫性疾病相关联。R620W的置换在蛋白-蛋白相互作用区域发生,导致抑制TCR信号功能增强。减弱的TCR信号作为自身免疫的风险因子被认识,通过多种机制影响疾病的遗传因素,包括改变胸腺肽,降低辅助性T细胞功能活性,降低T细胞的数量/功能调节。决定另一氨基酸置换、酶催化区的R263Q(G
2004年,Bottini等首次报道胞内PTPN22功能多态性人类自身免疫性疾病的关联性,敲除PTPN22动物模型自身免疫特征的报道也引起了有关学者对PTPN22与人类自身免疫疾病研究的兴趣。Lee等对PTPN22基因与SLE的关联性进行了Meta分析,由于缺乏与系统硬化症及其他自身免疫疾病关联的证据,推测这个基因对自身抗体的产生起到重要作用。PTPN22外显子14 R620 2W多态性,编码LYP蛋白,抑制T.细胞激活,涉及多重免疫表型。R620W多态性引起的风险在于增强了磷酸酶的活性,通过分裂LYP与CSK,扰乱了TCR信号激酶Lck及Fyn、ZAP-70及TCRzeta的调节。迄今为止,与散发SLE病例相比,PTPN22与SLE患者家系有更强的关联性。在欧洲北部这个效应是最强的。近期Orru等研究证实功能缺陷变异R263Q的关联性,且影响PTPN22磷酸化激活。证实Q263等位基因防护的关联性,R620W多态性的独立性,与TCR信号阈值的改变相一致。
2.4 程序性细胞死亡1基因(PD1或PDCD1)与SLE发病风险
PD1是免疫抑制受体,属于B7/CD28家族,导致T、B细胞活化下调。Prokunina等首次报道欧洲及墨西哥SLE患者与PD1的关联性。有关PD1兴趣基因动物模型研究显示该基因缺陷导致与SLE相似的表型,瑞典及冰岛家族连锁研究发现突出显示基因组区域包含PD1(2q37),该基因的若干功能显示PD1是SLE发病机制好的候选基因。
现今有关SLE PD1研究结果报道不一,除了特殊疾病特征之外,至少一些人群的遗传关联有差异。PDCD1与SLE关联性报道不一,新近Meta分析支持PDCD1在SLE中的作用。
2.5 IFN调节因子5(IRF5)多态性与SLE发病风险
IRF5调节IFN-I易感基因,是SLE主要组织相容性复合物外关联基因。优势比(OR)>1.5,这个转录因子促使SLE发病危险。欧洲家系患者经鉴定多重易感多态性且包括在外显子1B(rs2004640)产生新剪接位点SNP,增强rs10954213短转录物稳定性,产生多腺苷酸化位点位于3 UTR的SNP,插入/缺失30-bp可能影响转录起始靶基因。亚洲及非洲裔美国种群的另一研究也支持IRF5的作用。这些研究显示包括Toll样受体(TLR)传导信号,尤其是TLR7、TLR9可通过核苷酸以及自身抗体复合物,或细胞凋亡,或坏死细胞碎片启动免疫反应,经IRF5介导激活pDC产生高水平IFN-I产物。
Graham等近期的研究为单基因组区域多重多态性通过复杂途径影响疾病发病风险提供了巧妙例证。其公布了2250例SLE患者及2855例对照者Meta分析结果,证实了相同的SNP关联性[(在原始报道中(rs2004640)突出显示,P= 4.2×10-21,OR=1)]。显示IRF5基因组区域3个功能多态性影响SLE发病风险的复杂途径。例如,依靠特定等位基因显现3-标记单倍体,SLE发病风险可能增加、降低或无改变。这很有可能在未来分析多重变异有关疾病关联区域的研究,SLE及相关疾病将产生相似的复杂遗传关联信号。
2.6 STAT4及SLE发病风险
STAT4编码的转录因子传导信号通过几个重要细胞因子包括白细胞介素-12(IL-12)、IL-23及STAT4-依赖细胞因子信号分化Thl、Thl7促炎T细胞系诱导。Remmers等鉴定了信号转导蛋白及转录激活物4(STAT4)基因第三内含子rs7574865 SNP与RA及SLE的关联性。这种变异导致更多严重疾病包括肾炎,早期疾病发作及抗ds-DNA自身抗体产物 。IRAK1、STAT4变异可能影响SLE固有及适应功能免疫应答。近期Kariuki等研究显示,rs7574865风险变异增强SLE患者外周血单核细胞IFN-α信号传导的敏感性。IFN-I受体衔接激活作用,通过IL-23及IL-12(主要通过树突状细胞产生)诱导STAT4,形成转移细胞核及促进T细胞分化IFN-γ产生Th1细胞的同型二聚体。Abelson等近期研究显示了SLE独立遗传关联。STAT4 16内含子的rs3821236,在欧洲后裔人群的关联性是有差异的。在STAT4及IRF5之间增加了SLE的发病风险累积效应。STAT4风险变异体可能扩展到非洲裔美国人、西班牙后裔美国人、亚洲人及拉丁美洲人群。
3 展望
自1970年首次显示SLE与人白细胞抗原区域关联重要性后,至今已发现超过25个基因与个体易患狼疮的机制相关。本文就近年来国际发现与SLE密切相关ITGAM、FcγR
(冯艳,李志军,系统性红斑狼疮易感基因的研究进展[J]蚌埠医学院学报2011年11月第36卷第11期:1284-1286)