【摘要】近年来,生物靶向治疗越来越多地应用于自身免疫性疾病患者的治疗,并取得了较好的疗效。系统性红斑狼疮(SLE)是一种多系统受累的自身免疫病,患者体内存在多种免疫紊乱。目前治疗SLE的生物制剂包括去除B细胞、抑制T-B细胞间相互作用以及拮抗炎性细胞因子和B细胞活化因子等方面的药物。本文简要介绍已经上市和正在进行临床试验的SLE生物靶向治疗药物。
【关键词】生物治疗;红斑狼疮,系统性
生物制剂是指采用现代生物技术研制的具有生物活性的蛋白质或核酸类药物,它可作用于疾病发生的特定环节,从而控制疾病的发生和发展。近年来风湿免疫病的诊断和治疗发展迅速,随着生物制剂广泛用于治疗类风湿关节炎,在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)生物治疗方面的研究和临床试验也如火如荼地开展。相信生物制剂也有望成为风湿科医生治疗SLE的有力武器。本文简要介绍目前倍受关注的治疗SLE的生物制剂。
SLE患者生物治疗的主要靶向位点包括靶向B细胞、抑制T.B细胞间相互作用和抑制细胞因子等3方面药物,此外,正在动物模型中研究的针对B细胞信号通路的脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂和抗CD79抗体也有望进入临床试验。靶向B细胞的治疗包括直接作用于B细胞的生物制剂如抗CD20和抗CD22单抗,间接作用于B细胞的生物制剂如阻断B细胞活化因子(B cell activating factor,BAFF)的BLys单抗和跨膜活化因子和钙调素以及亲环素配体相互作因子(transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor,TACI-Ig)融合蛋白。抑制T-B相互作用的生物制剂,包括杀伤T细胞相关因子4(Cytotoxic T lymphocyte-associated factor 4,CTLA4-IgG),其主要机制为阻断CD28-B7辅刺激信号;CD
风湿学界治疗SLE使用最早的生物制剂是抗CD20单抗(rituximab,利妥昔单抗)。国外有大量关于使用利妥昔单抗治疗难治性SLE的报道,包括顽固性狼疮肾炎、顽固性血小板减少、严重狼疮肌病、大疱性狼疮、狼疮肺泡出血以及儿童狼疮心肌炎等,均取得了较好的结果。我国也有使用小剂量利妥昔单抗(100 mg,1次/周,连续4周)治疗合并顽固性血小板减少的SLE报道,7/10例治疗反应佳,且治疗有效的患者首次用药后4周血小板即升高。国外对于顽固、活动性SLE重复使用B细胞去除方案(环孢素750 mg、甲泼尼松龙125~250 mg、利妥昔单抗
BAFF是B细胞表面BAFF-R的配体,可促进B细胞成熟,维持B细胞存活和诱导自身免疫反应。BAFF产生过多导致免疫耐受异常,使得自身反应性B细胞不被清除,发生SLE等自身免疫病。美国食品药品管理局于
在其他正在进行临床研究的生物制剂中,抗CD22单抗,即依帕珠单抗(Epratuzumab)也是有良好前景的药物之一。依帕珠单抗可去除循环血中40%~60%的B细胞。目前发表的II期和早期的III期临床研究结果均提示该药治疗SLE有效,且耐受性较好。抑制T-B细胞问相互作用的第2信使药物如CTLA-4(Abatacept)和抗CD40单抗曾一度被看好,然而,抗CIM0单抗临床试验因出现血栓事件被迫中途停止,1项Abatacept治疗SLE的多中心随机、双盲、安慰剂对照IIb临床试验也未能显示出Abatacept具有能阻止SLE复发的优势。上述药物治疗SLE的临床研究并未停止,进一步的研究会向我们揭示这些药物是否会在SLE治疗领域获得一席之地。
固有免疫异常和抗IFN-α制剂治疗SLE是近年来的研究热点。以下几方面充分表明IFN一仅参与SLE发病:SLE患者体内IFN-α增高,其水平与疾病活动和抗ds-DNA滴度呈正相关;狼疮易感小鼠暴露于IFN-α中,肾脏病变较对照组提前出现;IFN-α治疗的肿瘤或病毒感染患者中有0.15%~0.70% 出现SLE样症状;IFN-α转基因小鼠出现抗ds-DNA抗体、循环免疫复合物以及SLE样表现。目前有3种IFN单抗在进行药物临床试验:MEDI-545(Sifalimumab)、rhumab IFN-α(Rontalizumab)和NNC 0152-0000-0001,均为I-II期,多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,主要观察安全性、耐受性、药代动力学及药效动力学指标。
其他针对炎性细胞因子的生物制剂主要应用于炎性关节病,在SLE的研究不多。2006年Liang等发现,给SLE样小鼠腹腔内注射抗IL-6单抗可抑制抗sd-DNA的产生,并阻止严重肾损害的发生。2010年美国发表抗IL-6单抗治疗16例轻至中度活动性SLE的I期临床研究结果提示,用该药治疗后患者疾病活动性显著改善,关节炎好转,且循环浆细胞减少,47%的患者抗ds-DNA减低。但该药可导致剂量依赖性中性粒细胞减少,且有11例发生感染。因此Tocilizumab有希望成为SLE生物靶向药物。
有人说,风湿病的治疗已经进入生物制剂的年代,当我们对生物治疗的疗效感到振奋时,也发现了它所带来的一些问题,如感染和诱导其他自身免疫病发生等不良反应。因此,正如糖皮质激素一样,生物制剂是一把双刃剑,我们应该学会如何正确地应用。时至今日,传统药物仍是风湿免疫病治疗的首选,掌握生物制剂使用的指征,合理使用,方能给患者带来最大的受益。
(张文,系统性红斑狼疮生物治疗药物浅谈[J]中华临床免疫和变态反应杂志, Vol.6 No.2:85-87)