【摘要】系统性红斑狼疮(SLE)的病因复杂,尚不明确,其发病机制与免疫机制紊乱及免疫复合物形成有关。SLE患者在血液系统中的损害以贫血最常见,部分患者早期可以贫血为首发表现。SLE患者贫血的发病机制亦十分复杂,它不仅与自身致病性抗体的产生,T、B细胞过度增殖与活化,细胞因子分泌及受体表达等免疫因素有关,还与感染、恶性肿瘤、慢性肾脏病、药物、慢性失血、营养元素吸收障碍等非免疫因素有关。
【关键词】系统性红斑狼疮;贫血;免疫因素;非免疫因素
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种多因素参与发病临床表现有多系统损害症状的慢性自身免疫性疾病,其血清中可产生以抗核抗体为主的多种病理性自身抗体,通过抗原-抗体反应参与介导相应组织、器官损害。若发生在血液系统,临床上可表现为血细胞减少(可呈一系、二系或全血细胞减少),其中以贫血的表现最为常见,部分患者早期以贫血为首发。SLE患者贫血的类型有多种,根据其发病机制,总体上可分为免疫性贫血和非免疫性贫血两类。
1 免疫性贫血
包括SLE合并免疫性溶血性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia,PRCA)、再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)、血栓形成性微血管性溶血性贫血(thrombotic microangiopathic hemolytic anemia,TMHA)及恶性贫血等。
1.1 免疫性溶血性贫血
SLE患者血清中存在抗红细胞抗体,可通过抗原-抗体和(或)补体反应引起红细胞破坏增加,即外周血抗人球蛋白试验(Coombs试验)阳性。自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)可作为部分SLE患者的首发症状表现,患者可不首先表现为关节痛、口腔溃疡及皮肤黏膜改变等,但AIHA也可出现在SLE以后的病程进展中。Coombs试验为检验A/HA的经典方法,它是利用抗人球蛋白血清与IgG、C3或两者共同致敏的红细胞发生凝集反应为基础的一种定性或半定量测定红细胞抗体的方法。引起AIHA的抗体有两型,即温型抗体及冷型抗体,前者大多为IgG抗体介导,也可为IgM、IgA,直接抗人球蛋白试验阳性可检出吸附在红细胞表面的不完全抗体,后者为IgM介导的冷凝集素溶血,主要用于排除假阴性反应。AIHA中大部分抗红细胞抗体为IgG温式抗体(Coombs抗体),SLE中IgG多见,但抗体阳性者中出现溶血者仅有3%~5%。部分抗磷脂抗体可作为Coombs抗体,导致溶血。免疫性溶血的另一因素是与SLE本身的发病机制有关的T、B细胞活化 。Fagiolo等 在AIHA患者中观察到多种细胞因子数量的异常,提示在AIHA患者体内,T细胞及B细胞处于过度活化状态。Richaud Patin等研究发现,SLE合并AIHA患者血清中CD55及CD59数量减少,但非合并溶血的SLE患者中的CD55及CD59数量并未见异常,因此提示这些白细胞分化抗原的缺陷可能促进免疫性溶血。
免疫性溶血性贫血还包括药物所致的溶血性贫血。系指某些药物通过免疫机制对红细胞产生免疫性损伤,主要见于青霉素、四环素、甲苯磺丁脲、非那西丁、磺胺类药物、异烟肼、利福平、奎宁等。不同药物引起自身免疫性溶血性贫血的机制不同。例如,青霉素可作为半抗原与红细胞膜及血清内蛋白质形成全抗原,所产生的抗体与吸附在红细胞上的药物发生反应,进而损伤破坏有药物结合的红细胞,而对正常红细胞无作用。
近年,付蓉等和邵宗鸿等提出的免疫相关性血细胞减少症(immun-related hemocytopenia,IRP)是指B淋巴细胞功能亢进产生抗骨髓造血细胞的自身抗体,导致骨髓造血破坏或抑制引起外周血细胞减少的自身免疫性疾病。部分SLE患者可表现为外周血Coombs阴性,而骨髓单个核细胞Coombs试验阳性,说明患者骨髓单个核细胞上存在相关的致病性自身抗体,通过该类自身抗体引起骨髓造血破坏或抑制。有文献报道,免疫相关性血细胞减少症与以SLE为代表风湿免疫性疾病的危险因素相同。以此推断,SLE中血细胞减少的原因是否也与患者骨髓单个核细胞上有自身抗体的结合有关,这部分SLE患者是否可将之归属于邵宗鸿等命名的免疫相关性血细胞减少症,尚待进一步研究证实。对骨髓单个核细胞上自身抗体检测的研究,国内尚未涉及风湿免疫性疾病。
1.2 SLE合并PRCA
PRCA为骨髓红系造血干祖细胞受到不同的病理因子影响发生改变,进而引起的单纯红细胞减少性贫血。PRCA作为SLE的一种表现比较罕见,近年来也有陆续的病例报道。其发病机制尚不明确,但多与自身抗体的参与有关。有学者发现部分PRCA患者血清中有产生抗幼红细胞的抗体及抗促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)受体抗体而减少EPO水平,从而抑制红系发育。有报道发现SLE相关性PRCA患者,并对其血清中IgG和正常人血清中IgG以及患者淋巴细胞对红系集落生长的影响进行了观察研究,发现患者IgG能够抑制红系集落的生长而正常人IgG无抑制作用,同时发现患者淋巴细胞能够增加红系集落的形成。作者对患者EPO也进行了检测,结果EPO活性明显升高,表明该患者血清存在抗红系祖细胞的抗体。尽管不能完全排除抗EPO抗体的存在,但似乎更有可能存在直接抗红系祖细胞EPO受体的抗体,同时也可排除细胞免疫对红系祖细胞的损害作用。另外,有研究者认为PRCA与持续的感染(细菌、病毒)有关,如微小病毒B19、肝炎病毒等。最近国外有报道SLE患者有感染微小病毒B19者,认为此病毒感染诱发SLE发病。我国尚未见类似报道,微小病毒B19与SLE血液系统异常有无相关,尚待进一步研究。
1.3 SLE合并AA
AA是一种获得性骨髓造血功能衰竭症,主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征,免疫抑制治疗有效。AA的发病机制主要包括造血干祖细胞缺陷、造血微环境异常及免疫异常。免疫异常主要是指T细胞亚群的失衡,T辅助细胞I型、CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和γδSTCR+T细胞比例增高,T细胞分泌的负造血调控因子,如白细胞介素(intedeukin,IL)2、干扰素γ和肿瘤坏死因子明显增多,Fas系统介导髓系造血细胞的凋亡亢进,引起骨髓造血功能衰竭。有研究者报道,SLE合并AA时可见CD8+T细胞过剩,骨髓干细胞中具有自身抗体,但是,非AA的SLE患者也可见同样的结果。T细胞亚群的改变SLE本身多表现为CD4、CD8降低 ,也有研究者对一组病例分析后指出,SLE合并AA时的表现符合AA的特点,CD4减低,CD
1.4 恶性贫血
SLE合并恶性贫血时,患者血清中出现抗壁细胞抗体和抗内因子抗体,可造成维生素B12吸收障碍。维生素B12和叶酸均为DNA合成过程的重要辅酶,缺乏时造成细胞DNA合成障碍导致巨幼细胞贫血,并且可引起神经脱髓鞘病变,出现相应神经系统表现。Voulgarelis等提出SLE患者应用叶酸时应该注意维生素B12水平,因缺乏维生素B12时应用叶酸可诱发其神经症状的恶化。
1.5 TMHA
包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血尿毒症综合征。TMHA是指正常红细胞在通过有微血管病变的血管时,由于血管壁上皮损伤、血管内微血栓形成使管腔变窄以及血管内存在纤维蛋白索条等使红细胞被挤破、撕裂等所致的溶血性贫血,是一组较少见的血管内溶血性贫血。SLE并发TMHA的发病机制可能与免疫复合物造成血管内皮细胞损害,血小板激活血管性血友病因子异常,导致广泛的血管炎有关。SLE合并TMHA较为少见,出现在2%~3%的SLE患者中,它可以表现为血栓性血小板减少性紫癜或溶血尿毒症综合征,其症状有发热、贫血、黄疸、出现血红蛋白尿或含铁血红素尿;可见不等程度的皮肤黏膜出血、肾功能损害、神经系统异常等。
2 非免疫性贫血
包括慢性病性贫血(anemia of chronic disease,ACD)、肾病性贫血、缺铁性贫血、药物引起贫血及继发于其他疾病的贫血等。
2.1 ACD
ACD系指继发于慢性感染、炎症、恶性肿瘤的一组贫血,表现为红细胞寿命缩短、铁代谢障碍、炎性细胞因子增多导致EPO减少及骨髓对贫血的代偿性增生反应抑制。
ACD是SLE最常见的贫血,其发病机制尚不完全明确,可能有以下几方面。许娜等认为,慢性炎性刺激下单核细胞吞噬系统增生、活性增强,患者肠道吸收的铁,被局部单核细胞吞噬系统阻留,转铁蛋白通过和巨噬细胞表面的特异受体结合,也被阻滞;ACD时脾单核细胞吞噬系统活性增高,对平时不予识别微小损伤的红细胞,进行强制性过滤,使之阻留于脾而遭破坏;活动期SLE患者分泌肿瘤坏死因子,其抑制红系爆式集落形成单位(burst forming unit erythroid,BFU-E)及红系集落形成单位(colony forming unit erythroid,CFU-E)的生成,还通过诱导间质细胞产生干扰素仅,而间接抑制BFU-E、CFU-E的生成。②李蓉生指出,慢性炎症时,巨噬细胞被激活,过度摄取铁,造成血清铁低而储存铁增加以及快速释放铁的通道被阻断,造成铁代谢不正常,同时巨噬细胞激活后产生的IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子、干扰素等细胞因子不但可抑制EPO的生成,还可使骨髓对EPO反应能力变低,抑制BFU-E、CFU-E的形成,使红细胞的生成受到影响。此外,骨髓对贫血代偿不足的原因之一是铁的供应不足,ACD患者幼红细胞上的转铁蛋白受体减少,使转铁蛋白进入幼红细胞受到影响。
另外,慢性病时常伴摄食减少,引起机体营养及热量不足,结果导致体内四碘甲状腺原氨酸(T4)转化为三碘甲状腺原氨酸(T3)减少,发生保护性的甲状腺功能低下而并发贫血;也可因长期应用免疫抑制剂抑制骨髓造血。
慢性病造成的贫血多为轻至中度的贫血,贫血一般进展较慢,且多为正细胞、正色素性贫血,后期可发展为小细胞性贫血,网织红细胞计数偏低,骨髓象正常。
2.2 肾脏病性贫血
SLE可累及各个系统和器官,但以肾为最常见。SLE作肾活检,常可见病变。临床上有狼疮肾炎表现者,亦十分常见。
EPO主要由肾脏生成(肝脏也可产生),可刺激骨髓造血,促使骨髓红系集落形成单位分化成熟为红细胞。目前有许多证据肾皮质小管周的纤维细胞样间质细胞是产生EPO的主要细胞。
SLE患者易合并慢性肾功能不全而致贫血。其发病机制是:狼疮所致肾损害可使EPO减少,使骨髓中CFU-E、BFU-E增殖和分化受阻,致红细胞生成减少;尿毒症时血浆中有毒物质可干扰红细胞膜三磷酸腺昔酶的功能,抑制细胞内磷酸戊糖旁路的代谢,使红细胞脆性增加、寿命缩短。由于摄入减少、吸收不良、出血、透析均可造成造血原料(如铁、维生素B12、叶酸)缺乏而造成贫血。另外,活动期SLE患者分泌炎性因子IL-1增多,而后者可以抑制EPO的生成。
原发病的治疗可使贫血改善,合并肾功能不全患者的治疗主要是补充EPO。但是有效的红细胞生成还需要铁,缺铁将影响EPO的疗效。所以EPO和铁剂的使用是肾性贫血的治疗核心。
2.3 失血
SLE患者常有出血倾向,可表现为皮肤黏膜瘀斑、鼻出血、月经过多、消化道出血及外伤后严重出血等,大多是由于外周血小板破坏过多,血小板聚集、黏附能力异常等引起凝血障碍所致。SLE多见于青春期、生育期女性,伴有血小板减少或功能异常者可有月经过多,如患者有消化道溃疡病史,更易致消化道出血,从而使贫血更加严重。
2.4 缺铁性贫血
缺铁性贫血的血象呈小细胞低色素性贫血,实验室检查示血清铁降低,总铁蛋白结合力升高,转铁蛋白饱和度降低。沈建箴等报道SLE患者红细胞中心淡染区扩大,骨髓内外铁含量明显减少,而骨髓增生正常,说明SLE患者存在缺铁性贫血。
慢性失血、铁吸收障碍或需求增加均可导致缺铁性贫血。SLE患者多发于青春期、生育期女性,常可因铁的需求量增加、偏食及月经量过多引起缺铁性贫血;若SLE患者合并胃部疾病、胃大部切除术后、长期腹泻、慢性肠炎、克罗恩病等也均可因铁吸收障碍而发生缺铁性贫血。
Sawalha等观察了SLE患者幽门螺杆菌感染率较正常人高。Imaeda等注意到SLE患者应用非甾体抗炎药、糖皮质激素后,消化道黏膜损伤。
2.5 药物引起的贫血
长期使用免疫抑制剂均可引起骨髓抑制,导致血细胞减少。SLE患者治疗常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素等,其药理机制主要是对T细胞或B细胞的抑制功能和活化,因此各种免疫抑制剂均有骨髓抑制作用,可导致血细胞减少,通常先出现白细胞减少,然后出现血小板减少,但是一般不会引起严重贫血。有些药物可影响造血原料的水平,例如,H2受体阻断药和质子泵抗药可减少铁和维生素B12的吸收,甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶可减少叶酸水平。部分SLE患者长期应用非甾体消炎药可引起消化道出血而造成贫血。
3 小结
SLE患者发生贫血的机制有免疫性因素和非免疫性因素两种:免疫性因素主要包括各种自身抗体的产生,T、B细胞过度活化引起的T细胞亚群失衡、细胞因子异常作用等,以自身免疫性溶血性贫血最为常见。非免疫性因素主要指慢性炎症、肿瘤性疾病及慢性肾脏病、药物等所致的继发性因素,以慢性病性贫血最常见,其次是肾病性贫血、缺铁性贫血及药物性贫血等。目前认为骨髓造血细胞也是SLE免疫攻击的靶器官之一。由此可以推测,在SLE患者骨髓中也可能存在相关的致病性自身抗体,通过免疫机制损害骨髓造血细胞,即患者骨髓血细胞在释放人外周血之前已有一部分遭受破坏,从而使血细胞减少更加严重。当然,此种推测尚需待骨髓单个核细胞上自身抗体检测的研究进一步证实。