阿尔茨海默病(Alzhetmer disease,AD)是一种以组织选择性损害和特征性病理改变为基础的进行性痴呆,其特点是记忆力损害(学习新知识或回忆过去学过的知识的能力受损)和至少有一种其他认知障碍(失语、失用、失认和行为功能障碍)。AD的神经病理学基础还不十分明确,但目前认为是由于大脑半球基底团及其皮层纤维突触前胆碱能神经元变性,使乙酰胆碱缺乏所致。基于这种学说开发胆碱酯酶抑制剂是目前改善本病胆碱能缺陷与症状的最成功的方法。这类药物抑制乙酰胆碱的分解,使其在突触间隙中贮存的时间更长,以维持脑内己酰胆碱的含量,达到对症治疗的目的。
盐酸他克林又名四氢氨基吖啶,是美国食品与药物管理局(FDA)批准的第一个用于治疗阿尔茨海默病的胆碱脂酶抑制剂,长期达剂量(50~160mg•d)服用,可使25%-50% 的患者病情延缓,并能改善记忆力、减轻淡漠、抑郁等行为异常。但对神经系统中的乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)和外周组织的丁酰胆碱酯酶(butvl;bolinGslerase,BuchE)缺乏选择性,可导致周围抑制和常见的全身性副作用。他克林由因其作用时间相对短而受限,它要求每日给药4次。
多奈哌齐是FDA批准的用于治疗阿尔茨海默病的第二个药物。是一种有哌啶基团的具有高度选择性、长教、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂,在治疗剂量范围内,多奈哌齐对AchE的选择性亲和力比对BuchE强1250倍。明显抑制脑组织中的chE,但对心脏(心肌)或小肠(平滑肌)无作用。对胸部组织(横纹肌)作用不肯定,对中枢chE的选择性使得它在毒性方面优于他克林。
多奈哌齐吸收良好,口服给药的相对生物利用度是100%。据报道血浆药物达峰时间在青年与老年分别为3.4±1.5小时和5.2±2.8小时。食物和服用时间均对吸收速率和吸收量无显著影响。多次用蓟后多奈哌齐在血浆内蓄积4-7倍,在15日内达稳态 稳态分布容积为12L•kg-3。多奈哌齐约96%与人血浆蛋白结台,主要与白蛋白结合(约75%),终沒半衰期为70小时。它的平均表观血浆清除率(CL/F)为每小时0 13L•kg。多奈哌齐以原型和经广泛代谢而生成的四种主要代谢物由尿排泄,两种代谢物己知有活性。
多奈哌齐治疗AD的疗效用随机、双盲、安慰剂对照3种临床研究结果来评价:(1)阿尔茨海默病评定量表的认知次级量表(ADAS-cog)。它是一个在AD病人纵向群组中得到广泛证实的多项目工具,用来评价多奈哌齐改善AD病人的认知能力。ADAS-cog选择的认知能力方面包括了记忆力、定向力、注意力、推理能力、语言能力和行为实践。ADAS-cog的分值范围从0-70分,分值越高,认知能力受损越严重。正常老人的分值为0-1分(但不痴呆的成年人分值有时稍高)。(2)病情变化与医护的临床面询印象量表(CIBIC plus),评价多奈哌齐的综合临床效果,包括日常生活的一般方面、认知能力、行为和活动能力4个方面。这些方面由有经验的临床医师通过与病人交谈中的发现并结合日常照顾病人行动的护理人员提供的信息来描述。CIBIC pus有7个明确等级,1分表示“明显改善”,4分表示“无变化”,7分表示“明显变化”。(3)简易精神状态检查表(MMSE)和Boxex衡量法的临床痴呆评分总和表(CDR-SB)。MMSE是列认知表现(如定位、记忆、注意力、语言和习惯)选择的临床测定评价,一舣MMSE≥10分和≤26分;CDR-SB是根据6个CDR方面评分总和而将病人划分为不同的痴呆程度:临床痴呆等级1或2。Rogers等进行的为14wk的试验中,I6l侧55~85岁的病人被随机分配, 每日服用多奈哌齐]mg,3mg,5mg和安慰剂 在12wk双盲期和随后2wk单盲安慰剂洗脱中,141例病人完成了治疗。结果评价治疗12wk后的ADAS-cog 与MMSE和多奈哌齐的剂量有关。多隶哌齐5mg•d-1的ADAS-cog变化显著大于安慰极。多奈哌齐血浆浓度和红细胞AchE抑制作用间呈线性相关,当药物血浆浓度>50ng•mL-1时,抑制作用达坪值,相当于76 7%~83 5%的AchE被抑制。药物血浆浓度和ADAS-cog (P=0.014),MMSE(P=0.023)以级病人自评的生命指征(P=0.037)在统计学上有显著意义。3种剂量多奈哌齐的治疗一突发不良反应率(64%~68%)与安慰剂(65%)相近。多奈哌齐对生命指征,血液学和临床生化学试验的影响投有明显的临床意义。
一项为期15wk的试验中,97%以上的病人经生用药。多奈哌齐5mg•d-1和l0mg•d-1的ADAS-cog变化分别为2.5和3.0 IU(P<0.001),CIBIc plus分别为0.3和0 4u(P≤0 008),MMSE分别为1.0 和I.3U (P≤0 004)。CIBlCplus的测定证实了多奈哌齐(5mg•d-1和10mg•d-1)治疗组分别有32% 和38% 的病人的临床症状有所改善,而安慰剂组为18% 血浆药物浓度和AchE抑制作用、ADAS-cog(P<0 001)及CIBIC plus(P=0 0O6)有统计学的显著相关。3种剂量多奈哌齐的治疗-突发不良反应率为68%~78% ,安慰剂为69%。在3 k的安慰剂洗脱后,治疗组的ADAs-cog分值都增加了,显示中断多奈哌齐治疗其疗效会减弱, 但不能反映出疗效减弱的速率特征。
在一项为期30wk的实验中,与安慰剂组相比,多奈哌齐治疗组的ADAs-cog在12wk,18wk和24wk都显著进步;24wk后多奈哌齐5mg•d-1和10mmg•d-1的ADAs-cog变化分别勾2.8和3.1L,CIBIC plus分别为0.35 和/0.39U。这些改变在统计学上有显著意义。治疗组比安慰剂组在CDR-SB和MMSE分值上均有显著阳性效应在6wk的安慰剂清洗后,治疗组的ADAS-Cog分值与接受了30wk安慰剂的病人的分值相比己区别不出,这提示多奈哌齐的疗效在停止治疗6wk后减弱,但接受积极治疗组的症状有更好的改善。
在世界范围的临床实验中,5mg剂组的停药率与安慰剂组相近(约5%),由5mg•d-1调整到l0mg•d-1,用药1wk的病人的停药率较高(13%)。10mg•d-1的不良反应发生率不低于5% , 是安慰剂组的2倍 临床试验中摄常见的不良反应主要与胆碱能作甩有关。包括恶心 呕吐、腹泻、胃肠不适、失眠和头晕等,太多在起始剂量和调整剂量中出现,一般都是暂时性和轻微的。重要的是,多奈哌齐没有任何肝脏毒性反应,不需要监测肝功能。
虽然多奈哌齐96%与蛋白相结台,但它并不取代与血浆蛋白高度结合的药物,如呋塞水、地高辛或华法令与人体白蛋白的结合,同时,这些药物也不取代多奈哌齐与人体白蛋白的结合。此外,多奈哌齐与同时应用的拟胆碱药和其他胆碱脂酶抑制剂(如琥珀胆碱)有协同作用,并可与抗胆碱药起拮抗作用。
多奈哌齐的有效剂量为5mg和L0mg,10mg剂量与5mg相比,并不明显增强临床疗效。起始推荐剂量是每晚临睡前5mg,根据病人服药后的反应和耐受情况,4-6wk后再把剂量增加到10mg,qd。饮食不影响药物的吸收,对老年人和肝、肾疾病患者不需要调整剂量。
多奈哌齐是一种很有潜力的专属性的AchE抑制剂,星AD病人的有效对症治疗药物。更重要的是,使用多奈哌齐没有吖啶类胆碱酯酶抑制剂的肝脏毒性反应。多奈哌齐是他克林的一种安全替代药,服甩方便,不良反应少,为轻到中度阿尔茨海默病病人带来了新的希望。