3.镇痛及改善冷感等感觉异常的作用机制
神经妥乐平在镇痛的同时还可以改善冷感、感觉异常等症状,为了探讨这种特异性功能我们从中枢和周围两个方面进行了研究。结果发现神经妥乐平对单胺能下行性疼痛抑制系统具有激活作用,对局部侵害性刺激导致的致痛物质缓激肽的释放具有抑制作用,对末梢循环不良具有改善作用。
(1)激活下行性疼痛抑制系统(小鼠、大鼠)是根据以下的研究结果进行推测的:
1) 小脑延髓池内给药比腹腔内或蛛网膜下腔给药对痛觉过敏的改善效果更加明显。
2) 神经妥乐平对下行性疼痛抑制系统的中继核之一的延髓中缝核的机能低下具有激活作用。
3) 在胸椎水平切断下行性疼痛抑制系统的通路,神经妥乐平的作用将随之减弱。
4)蛛网膜下腔给与五羟色胺受体(5-HT3)或肾上腺素受体(α2)拮抗剂,可以使神经妥乐平对痛觉过敏的改善作用受到抑制。但这种作用不被类阿片肽受体拮抗剂纳洛酮所抑制。
(2)对缓激肽释放的抑制作用
对大鼠足趾施加侵害性压迫刺激,在刺激局部致炎物质缓激肽(BK)和前列腺素E2(PGE2)等有明显增加。以10~50NU/kg剂量单次经口给药,结果显示神经妥乐平对BK的释放具有显著的用量依赖性抑制作用,但对PGE2的释放无影响。
(3)对末梢循环不良的改善作用
1)改善痛觉过敏及水肿
我们以组织血流量、疼痛阈值、浮肿为观察指标,对神经妥乐平对大鼠足趾角叉菜胶性炎症的效果进行了研究。结果发现,神经妥乐平(100NU/kg静注)可显著改善炎症局部的缺血以及缺血导致的痛觉过敏现象,并可促进炎症的愈合,有异于吗啡、消炎镇痛药、类固醇及α阻滞剂的作用。
2)升高患部皮肤温度的作用
采用温度记录法对骨科的疼痛患者的患部皮温进行观察,结果发现,静脉注射神经妥乐平1~3支(3.6~10.8NU)后,患部皮温低下得到了明显改善,表明神经妥乐平对末梢循环不良具有特异性的改善作用。
(4)对下丘脑神经元的作用(大鼠)
神经生理学研究(体内、体外)表明,神经妥乐平可以改变下丘脑神经元的放电活动。因此,我们认为神经妥乐平对造成
神经性疼痛和感觉异常的感觉性神经元的异常放电具有修复作用。
4.抗变态反应作用
(1)对抗原诱发的过敏症状有改善作用
用
白蛋白或甲苯二异氰酸酯(TDI)使豚鼠致敏,建立过敏反应模型。然后,将神经妥乐平以50~200NU/kg剂量连日经口给药,可见打喷嚏、鼻汁分泌、喘鸣等临床症状均得到了有效控制。
(2)对鼻粘膜副交感神经受体数量的调节作用
对豚鼠进行反复抗原刺激后,与鼻汁分泌相关的鼻粘膜副交感神经(蕈毒碱)受体数量明显增加。此时以50~200NU/kg剂量连日经口给予神经妥乐平,我们发现鼻粘膜副交感神经受体数量的增加会得到明显的抑制。而且,这种调节作用对过敏性鼻炎患者有同样的效果。
(3)对嗜酸性粒细胞浸润有抑制作用
嗜酸性粒细胞的局部浸润是产生过敏性炎症的重要机制之一,我们通过小鼠对神经妥乐平对嗜酸性细胞的作用进行了研究,结果显示,神经妥乐平对抗原刺激24小时后的、T细胞依赖性嗜酸性粒细胞的局部浸润现象具有显著的用量依赖性抑制作用。不仅如此,以50NU/kg/日剂量经口给药后的抑制效果与环孢菌素A100mg/kg/日皮下给药程度相当。