很多学者认为,基因与环境因素相互作用共同影响抑郁症的发生,诸多研究也提示,DNA甲基化可能在抑郁症发病过程中起重要作用,但其具体机制认未被阐明。5-羟色胺转运体(5-HTT)不仅对突触间隙5-羟色胺转运体(5-HTT)浓度具有调节作用,而且是选择性5-HT 再摄取抑制剂(SSRIs)的作用靶点,是目前研究的热点基因之一。研究提示,5-HTT基因甲基化可能影响5-HT转运蛋白的转录率,进而影响抑郁症的发生。我们就5-HTT基因甲基化与抑郁症的相关性研究进行综述,为抑郁症的病因学研究提供方向。
一、DNA甲基化机制
DNA甲基化是表现遗传的重要修饰方式之一。哺乳动物中,DNA甲基化主要发生在CpG二核苷酸中胞嘧啶的第五位碳原子上而CpG二核苷酸在基因启动子区的CpG岛较为密集。虽然大部分基因的CpG岛未甲基化,但在衰老、环境因素或疾病发生过程中,某些基因可以在DNA甲基转化酶的作用下使CpG岛发生甲基化修饰,下调基因表达,其可通过结合甲基胞嘧啶结合蛋白2改变染色质结构并募集转录抑制因子导致基因表达沉默。DNA基因甲基化与X染色体失活、印记基因现象有关,异常的印记基因表达会导致神经发育性疾病。
二、抑郁症相关基因的甲基化研究
抑郁症具有症状复杂、时间维持长、对抗抑郁症治疗反应滞后等特点,目前认为这种持续性是由逐渐发展但稳定存在的适应性变化介导的,其中可能包括表现遗传调节。Mill和Petronis认为,表现遗传机制参与了参与抑郁症的发病,Sales等的研究提示,DNA甲基化是调控抑郁样行为的重要表现遗传机制。
Lee德国的研究提示,非选择性抗抑郁剂、MAO抑制剂能增加H3-K4甲基化水平,导致某些基因转录受到抑制。Weaver等通过对2种雌鼠糖皮质激素受体外显子
以上研究提示,DNA甲基化与抑郁症发病关系密切,但其确切机制还有待进一步研究。
三、5-HT系统与抑郁症关系的研究
1. 5-HT系统与抑郁症:大多数研究证实中枢神经系统内5-HT缺乏,可能与抑郁症的发病有关。因此与编码控制5-HT合成、释放、摄取和代谢有关的基因成为研究抑郁症发病机制的候选基因。在5-HT的代谢过程中,5-HTT可从突触间隙中移除5-HT进而决定突触后膜受体介导信号的和持续时间,在5-HT神经递质传递的微调中起关键作用,同时也是SSRIs的作用靶点。
2. 5-HTT启动子区多态性(5-HTTLPR)与5-HTT启动子转录活性的关系:人类的5-HTT基因(solute carrier family6,SLC6A4)位于17q11.1~12区域,长约31kb,包括14个外显子。目前已经发现了5-HTTLPR、内含子2区串联重复多态性和
四、5-HTT基因甲基化与抑郁症的正相关应激
在5-HTT基因启动子区、第一外显子周围存在一个长约799bp的CpG岛,含有81个CpG位点。此CpG岛是基因-环境相互作用的候选区域,对表现遗传学修饰敏感,但其在精神疾病中的作用还不清楚。Roth等的研究提示,甲基化在SLC6A4的表达调控中起重要的作用,因此SLC6A4常被选作靶基因。Miller等研究显示,早期生活事件可能降低5-HTT表达,其影响可持续到成年。Ansorge等认为,中枢5-HT可能通过改变婴儿期SLC6A4调控区域甲基化状态,对儿童的情感发育产生长期的影响。Philibert等研究显示,5-HTT启动子区CpG岛甲基化与mRNA转录相关联,5-HTT甲基化是5-HT功能的重要调节因子,而且5-HTT甲基化程度与5-HTTLPR基因型相关联。启动子区L/L等位基因的甲基化比含有S等位基因的L/S、S/S甲基化数量少,L/S、S/S等位基因型之间的甲基化程度差异无统计学意义。Philibert等认为,遗传学与表型遗传学机制共同影响5-HTT的转录率,抑郁症患者SLC6A4甲基化有增高趋势。Devlin等研究提示,孕26周时孕妇抑郁症状加重,同时SLC6A4启动子甲基化状态显示降低;甲基化的降低可能导致SLC6A4表达和5-HTT活性增加,导致5-HT再摄取增加和突触间隙中的5-HT减少,然而Olsson等认为抑郁症状可能与口颊细胞中5-HTT基因甲基化状态机5-HTTLPR携带S等位基因时,抑郁症状通常伴随口颊细胞5-HTT基因高甲基化,在表达细胞中5-HTT基因完全或部分甲基化,降低了5-HTT活性。
动物实验证实,药理阻断出生后小鼠的5-HTT,会导致成年后抑郁发作和5-HTT表达降低,提示重要时期5-HT摄取的短暂降低可长期影响大脑和情感发育。发育重要时期5-HTT基因功能下降可产生情感和行为异常,而成熟个体长期应用SSRIs类药物也降低5-HTT的功能,切改善了焦虑和抑郁症状。Ansorge等针对以上问题展开了研究,结果显示小鼠出生后4~21d的大脑发育状况相对于人类妊娠9个月至幼童时期的发育状态,这个时期应用SSRIs类药物,之后可能会引起患情感障碍的意外风险。然而其机制还不清楚,需要进一步研究来阐明。Kinnally等研究显示,猕猴5-HTT基因CpG甲基化可能调停或者选择性的调控基因基因型、早期生活事件对5-HTT表达和行为的影响。以上以及提示,早期生活应激可能改变5-HTT表达或SLC6A4调控区域的甲基化状态,对情绪、行为发育产生持久的影响。DNA甲基化可能是调控抑郁样行为的重要表现遗传机制,5 -HTT甲基化可能通过调控5-HTT mRNA表达以影响抑郁症状的发生,但其确切的机制还有待进一步研究探索。
目前,国内尚未探索到关于5-HTT启动子区甲基化与抑郁症的研究报道,但研究者针对5-HTT基因启动子区甲基化与神经分裂症的相关性进行了初步探索。董燕等研究提示,精神分裂组与对照组5-HTT启动子其CpG岛甲基化水平差异无统计学意义,按性别分成后发现患者组内男女之间甲基化水平有差异,而对照组内无差异;张海生等运用甲基化特异性聚合酶链反应和直接测序发对62例精神分裂症Ⅰ型患者、38例Ⅱ型患者和50例健康者5-HTT基因启动子区CpG岛甲基化状态进行检查,结果提示5-HTT基因启动子区CpG岛高甲基化可能是精神分裂症Ⅰ型的发病机制之一。
综述所述,5-HTT基因甲基化可能通过调节其基因的表达,进而影响突触间隙中5-HT的浓度,在抑郁症状发病中起重要作用,尚需进一步研究来证实。虽然精神疾病有组织特异性,只有对特点脑区的细胞进行表观遗传分析才能直接说明这些脑区的表观遗传改变在精神疾病中所起的作用,且存在脑组织的不易获取性、表观遗传学研究技术尚不够成熟等困难,但表观遗传学,特别是DNA甲基化为抑郁症病因学研究提供了新方向,为抑郁症的诊断与肿瘤提供新的可能靶点。(参考文献:孙红立 施梅 《5-羟色胺转运体基因甲激化与抑郁症的相关性研究》 《中华神经科杂志》2013年2月 第46卷 第1期)