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干眼症常规用药
粘蛋白与干眼症
来源: 眼科研究 作者:蔡蓉蓉 浏览:
发布时间:2009/9/21 11:24:00
摘要 眼表枯蛋白由角膜、结膜、泪器产生,是泪膜的重要成分。具有稳定泪膜、保护眼表、参与信号转导等功能。
干眼症
中粘蛋白的量和结构均发生改变,是干眼症发病机制的中间环节,同时也是结果之一。干眼症中眼表粘蛋白的检测可能具有潜在的诊断价值。促进粘蛋白分泌或表达的药物将成为治疗干眼症的重要手段。就眼表粘蛋白及其在干眼症中的表达变化做一综述。
泪膜对于维持眼表健康十分重要,粘蛋白是泪膜的重要成分,其改变与眼表疾病的发生发展密切相关。干眼症是累及泪液和眼表的多因素疾病。本文就眼表粘蛋白及其在干眼症中的表达变化进行综述。
l
眼表粘蛋白的来源
粘蛋白存在于几
乎所有的黏膜表面。迄今,至少有23种人类粘蛋白及其基因已被识别,按发现的先后次序依次被命名为MUCl~C21,其中包括MUC3A,3B,5AC,5B等。结膜杯状细胞分泌MUC5AC,上皮细胞表达MUCl、4、16;在结膜组织中还检测到粘蛋白MUC2、7和它们的mRNA.以及MUCl3、15、17的转录子。角膜上皮细胞表达跨膜粘蛋白MUCl、4、16。泪腺表达MUCl、4、5AC、5B、7,而MUC6仅能检测到其mRNA;泪液排出系统中表达MUC2、5B、5AC、7,而MUCl、4、6仅能检测到其mRNA;MUCl6在所有的泪器
中均有表达。
2
粘蛋白的结构
粘蛋白是一组高度糖基化的大分子蛋白质,主链
中均有富含丝氨酸和苏氨酸的多肽结构域,由粘蛋白基因中的串联重复序列编码,丝氨酸和苏氨酸通过氧糖苷键与寡糖链相连。寡糖链可由N-乙酰氨基半乳糖、N-乙酰
氨基葡萄糖
、半乳糖、海藻糖、唾液酸和甘露糖组成。寡糖侧链是粘蛋白具备黏弹性和组织特异性的结构基础。糖基化使得粘蛋白电荷分布不均匀而产生极性区域,极性强弱主要取决于唾液酸和硫酸
基团的含量。
粘蛋白可分为跨膜粘蛋白和分泌型粘蛋白两大类,分泌型粘蛋白又包括分子量很大的凝胶形成型粘蛋白和小分子的可溶型粘蛋白。
凝胶形成
型粘蛋白包括MUC2、5AC、5B、6和19,在它们的重复序列的氨基端、羧基端均存在富含半胱氨酸的结构域,其作用是利用半胱氨酸残基在肽链之间形成二硫键,以利于粘蛋白单体的聚合。可溶型粘蛋白包括MUC7和MUC9,分子量都比较小,没有富含半胱氨酸的结构域,以
单体形式存在。
跨膜粘蛋白包
括MUCl、3A、3B、4、12、13、15、16、17和20。跨膜粘蛋白的结构可分3个部分:一个大的细胞外结构域,主要由富含丝氨酸和苏氨酸的重复序列组成,是高度糖基化的结构;一个高度保守的短的细胞内片段;亲水性的跨膜片段将它们锚定在上皮细胞膜上,形成眼表的糖衣被。它们通常比凝胶形成型粘蛋白小,缺乏富含半胱氨酸的结构域,不形成多聚体。其中MUC3A、3B、4、12、13和17在重复序列和跨膜片段之间的区域内含有表皮生长因子样结构域。MUCl、4、16、20除了与细胞膜锚定外,还以可溶型的形式存在,可能是由于胞外片断从细胞表面脱落,或者在转录后跨膜片段被移除而产生了剪
切变异体。
3
眼表粘蛋白的功能
3.1
稳定泪膜
糖基化使得粘蛋白携带电荷,可与水分子形成氢键,从而同摄水分,并且防止粘蛋白之间及粘蛋白与上皮细胞之间的粘着,使泪膜均匀地覆盖在眼表。在泪膜与空气相接触的水-气交界面也存在粘蛋白,通过与脂质层的相互作用减少脂质层的流动性,稳定脂质层,增加泪膜厚度。粘蛋白能够润滑眼表,提供光滑的光学表面。
3.2
保护眼表
凝胶形成型粘蛋白的单体可以缠结形成线性多聚物,从而形成凝胶锚定在眼表,它们使得黏液层具有流变性质,在眼睑和眼球快速相对运动时保护上皮免受剪切力的破坏。
粘蛋白可与各种微粒、化学物质、微生物等产生非特异性的相互作用。分泌型粘蛋白可在异物、坏死细胞等周围形成小的凝胶,经过鼻泪管把眼表的垃圾运走。跨膜粘蛋白在上皮表面形成糖衣被,从而提供一个连续的保护屏障,防止病原微生物穿透,因其寡糖侧链中富含唾液酸,在保护粘蛋白使之不易被细菌产生的蛋白水解酶降解的同时,还可作为一些微生物的结合位点,在微生物穿透粘蛋白屏障接触角膜上皮之前将之阻断。粘蛋白形成亲水性的平台,使其他具有抗微生物作用的蛋白质,如溶解酵素、转铁蛋白、
免疫球蛋白
、防御素等溶解在其中,共同抵御微生物侵袭。
3.3
参与信号转导
跨膜粘蛋白参
与细胞内的信号转导主要有两种途径。一是通过生长因子样的结构域与生长因子受体结合,调节其磷酸化,从而参与调节上皮细胞生长。二是细胞内片段可通过氨基酸残基磷酸化和细胞内信号转导通路相耦联,参与促有丝分裂、Wnt信号通
路等多种信号转导过程。
4
干眼症中粘蛋白的改变
泪液渗透压的升高和泪膜不稳定是干眼症发生的两大核心机制,任何引起泪液渗透压升高或泪膜不稳定的因素都可导致干眼症的发生,且两者互为因果。泪液渗透压升高可激活一系列的炎症反应造成眼表上皮的破坏,这些破坏包括细胞凋亡、杯状细胞减少以及粘蛋白的改变,它们均可引起泪膜不稳定,从而加剧泪液渗透压的升高,形成恶性循环。因此粘蛋白的改变,包括量的减少和糖基化的改变,是干眼症发病机制中的中间环节,同时也是干眼症的结果之一。
4.1
粘蛋白量的改变
流式细胞术
分析发现,MUC5AC阳性的杯状细胞比例在干眼症中有所下降。另有研究发现SjÖgren综合征患者泪液中,MUC5AC及其mRNA的水平与正常人相比均有显著下降。维生素A缺乏的小鼠干眼模型中也发现小鼠结膜杯状细胞密度和MUC5AC含量减少
。
干眼症中跨膜粘蛋白的含量也有所
下降。Pflugfelder等用能识别结膜上皮跨膜粘蛋白的抗体 (AMEM2),发现SjÖsgren综合征患者球结膜和睑结膜的跨膜粘蛋白含量与正常对照组相比大幅度减少。SjÖgren综合征患者的泪液中,MUCl和MUC4的mRNA虽然缺乏有统计学意义的改变,但仍发现MUCl的mRNA水平有下
降的趋势。
不论是分泌型粘蛋白或跨膜粘蛋白,随着它们含量的减少,其稳定泪膜、保护眼表的功能必然受到影响,可导致干眼症的发生。
4.2
粘蛋白糖基化的改变
干眼症中,启动粘蛋白氧位糖基化
的酶的含量发生了改变。研究发现,在眼
瘢痕
性类天疱疮早期,眼表上皮尚未角化时,氮乙酰氨基半乳糖(GalNAc)转移酶的表达上调,可能作为一种代偿机制,而后期当上皮角化时,GalNAc转移酶的表达则下降。提示在黏液缺乏型干眼中,粘蛋白的氧位糖基化发
生了改变。
Hicks等研究发现,患干眼症的犬和正常对照相比,眼表分泌型粘蛋白中甘露糖的含量降低而N-乙酰氨基葡萄糖的含量增加;在细胞膜提取物中出现了T抗原(Galbl-3GalNAc),推测可能是干眼症时跨膜粘蛋白糖基化不完全导致T抗原的表
达。
唾液酸是粘蛋白寡糖链的重
要成分,使粘蛋白具有黏弹性并可作为细菌的结合位点。Garcher等用ELISA方法对泪液中的CAl9-9进行检测,发现干眼症患者的泪液中CAl9-9的含量与正常对照组相比明显下降。CAl9-9为唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖Ⅱ,是一种粘蛋白型的
肿瘤
标记物,故该试验提示干眼症中粘蛋白的唾液酸化的侧链含量下降。氧乙酰化唾液酸是唾液酸在眼表粘蛋白中最常见的存在形式之一,氧乙酰化能减慢甚至阻断唾液酸酶对唾液酸的降解作用。H185抗体是一种能识别MUCl6上的氧乙酰化唾液酸的单克隆抗体,实验发现干眼患者H185抗体与表层细胞的结合明显减少。另有研究发现犬干眼模型的眼表粘蛋白中唾液酸总量增加,而9-氧乙酰-氮乙酰神经氨酸含量下降。二者均提示干眼症的粘蛋白中氧乙酰化唾液酸
含量下降。
如前所述,粘蛋白的糖基化使之形成电荷分布不均的极性区域。糖基化发生改变,使粘蛋白失去极性,导致粘蛋白之间、粘蛋白与上皮细胞之间互相粘着,使凝胶层由亲水性变为疏水性,从而削弱了其同摄水分和稳定泪膜的作用,可能是干眼症发病机制中的一个重要环节。正常情况下,无极性或者极性很小的物质,如细胞碎片、脂质、革兰阴性细菌、空气中的微粒等易与粘蛋白结合而不易与上皮细胞结合,因为前者的自由能较大,而当粘蛋白失去极性而脱水,这些杂质则更易与上皮细胞结合,因此,干眼症患者的眼表更容易被破坏或感染。
5
粘蛋白对干眼症诊断及治疗的指导意义
5.1对
干眼症诊断的指导意义
粘蛋白是泪膜必不可少的成分,在维持泪膜稳定方面有重要作用,检测眼表粘蛋白的含量可作为评价泪膜功能的一种方法。干眼症中,粘蛋白的含量及结构均有所改变,因此粘蛋白的检测对于干眼症的诊断、药物疗效的评估等均有一定的价值。
5.2
对干眼症治疗的指导意义
鉴于粘蛋白在稳定泪膜及保护眼表方面的重要作用,促进粘蛋白的分泌或表达的药物可用于干眼症的治疗。
眼
表有P2Y2核苷酸受体亚型分布,气道中该受体的激活能引起杯状细胞分泌粘蛋白,试验发现P2Y2激动剂(INS365)促进人和兔结膜组织分泌粘蛋白。临床试验证实INS365能缓解干眼症状、减轻上皮染色和增加
泪液分泌量。
治疗胃炎和胃溃疡的一些药物具有促进黏液分泌的作用。实验证明,吉法脂(gefarnate)能增加结膜杯状细胞的密度、促进粘蛋白分泌,防止角膜上皮干燥。
瑞巴派特
(rebamipide)是一种喹啉酮衍生物,能增加胃黏膜粘蛋白的含量,这种作用在眼表也被观察到,该药物正处于临床试验中。
杯状细胞表达
M-胆碱能受体,拟胆碱药可以促进杯状细胞分泌粘蛋白,临床试验证明口服匹罗卡品能减轻SjÖgren综合征患者的干眼
症状。
环孢
素A已用于干眼的治疗,其作用机制除抗炎、促泪液分泌外,可能还包括促粘蛋白分泌或表达。
环孢素
A能增加干眼患者结膜杯状细胞的数量,且能在泪腺摘除的犬干眼模型中增加
细胞内的粘蛋白含量。
局部使用糖皮质激素能减轻干
眼症患者的刺激症状,体外实验证实地塞米松能促进人角膜上皮表达MUCl和MUCl6
。
自体
血清和
维甲酸
具有保护眼表的作用,体外实验证明,自体血清能增加MUCl、MUC4、MUCl6的表达,维甲酸则能增加MUC4、MUCl6的表达,自体血清已
被用于治疗重度干眼。
15-羟二十碳四烯酸(15-HETE)是人结膜组织MUCl的选择性促分泌剂,在兔眼模型中,局部应用15-HETE能有效保护角膜上皮,防止干燥
所致的损伤。
结膜杯状细胞周围分布着含有血管活性肠肽的神经元,体外和活体研究均证实血管活性肠肽能够促进结膜杯状细胞分泌粘蛋白。
6
展望
近
10年来,对于眼表粘蛋白的结构和功能的研究已经有了很大进展,在此基础上,深人研究粘蛋白在干眼症中的改变、意义和机制将为干眼
症的诊断及治疗提供新的线索。
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