摘要 偏头痛是临床常见病、多发病,本文对近年来预防及治疗偏头痛药物进行综述,为临床用药提供借鉴。
偏头痛是一种周期发作的神经-血管功能障碍引起的头痛,是以弥漫性或单侧发作、疼痛剧烈、反复发作为特征的一种临床常见病、多发病,常有家族史。本病属于中医学头痛等病症范畴。偏头痛分为无先兆的 (普通型)偏头痛和有先兆的(典型)偏头痛。偏头痛发作一般局限于头的一侧,可持续几个小时乃至几天,具有反复发作的特性,常伴有恶心、呕吐、畏光、头昏等症状。疼痛时常有搏动感,有些病人会感到钝痛、头部刺痛,或有打击感,压迫头痛部位的动脉或病侧颈动脉或眼球可使头痛减轻。有先兆的偏头痛分为前驱期、先兆期、头痛期、头痛后期;无先兆的偏头痛前驱期症状不明显,先兆可表现为短暂而轻微的事物模糊,女性多于男性。随着经济的快速发展,生活节奏的加快,个体压力增大,偏头痛的发作还有上升趋势。本病反复发作迁延难愈,给患者造成极大痛苦。因此,对偏头痛发病机理及其治疗药物的研究已成为医药界关注的热点之一。
目前对于偏头痛的病理生理机制临床上存在多种观点,如血管学说、皮层扩散抑制学说、三叉神经血管反射学说和神经性炎症学说等,但其确切的发病机制尚不完全清楚。现在人们普遍认为,三叉神经血管系统的舒缩功能异常和炎性反应、大脑神经元扩散性抑制是偏头痛发作的重要病理生理基础。偏头痛的药物治疗可分为两种,其一是偏头痛的预防性治疗,其二是急性发作的治疗。而预防治疗是为了减少预期头痛发作的频率和严重程度,急性发作治疗的目的是中止病程或缓解头痛。
1 预防偏头痛药物
目前,用于预防性偏头痛治疗的药物有β-受体阻滞剂、抗抑郁剂、钙通道拮抗剂和抗惊厥剂。用药时,应从低剂量开始缓慢增量,直至出现疗效或副作用,充分治疗需要2~6个月。
1.1β-受体阻滞剂 这类药物在预防性偏头痛治疗中有效率60%~80%,其降低头痛发作频率在50%以上。许多对照性研究显示,普萘洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔和阿替洛尔对无先兆和有先兆偏头痛病人、均可减少发作频率。但应注意此类药物均有副作用如胃肠道反应、运动耐受性降低、嗜睡、疲乏、昏睡、睡眠障碍、抑郁、记忆障碍及幻觉,罕见体位性低血压、严重心动过缓、阳萎。
1.2 抗抑郁剂 三环类抗抑郁剂(TCA)与选择性5-HT再摄取抑制剂和曲唑酮,均能通过抑制高亲和力的再摄取,增加突角去甲肾上腺素或5-HT的可利用度。常用于偏头痛和紧张性头痛预防治疗的TCA有阿米替林、去甲替林、多塞平和普罗替林度硫平(二苯噻庚英)等,TCA的副作用较常见,大多与其抗毒蕈碱作用有关,如口干和镇静。TCA也可引起食欲增加,心脏毒性和体位性低血压偶见发生,这类药尤其适用于同时有抑郁和焦虑障碍的病人。强力特异性5-HT摄取抑制剂氟西汀抗组胺和抗毒蕈碱作用较小,据李振飞报道,选取偏头痛患者90例,黛力新组45例,与对照组比较,黛力新组疼痛强度减轻明显,头痛持续时间更短(P<0.05),治疗后4周止痛显效病例明显增加(P<0.01),总有效率显著提高(P<0.01)。
1.3 钙通道阻滞剂 钙离子拮抗剂如尼莫地平可以选择性作用于脑血管,阻滞病理情况下钙离子向细胞内的跨膜运动,抑制血管平滑肌收缩,解除脑动脉痉挛,增加脑血流量,提高脑组织对缺氧的耐受性。据叶宙等报道,应用尼莫地平治疗偏头痛34例,疗效较满意。据杨建等报道,联合应用妥泰和西比灵,治疗49例偏头痛患者取得了较满意的效果。各种钙通道阻滞剂的副作用差异较大,包括头晕和头痛、抑郁、震颤、胃肠道反应、周围性水肿、体位性低血压和心动过速。钙通道阻滞剂对先兆期较长或椎基底偏头痛的病人,也有良好效果。
1.4 抗癫痫药 该类药物包括苯妥英钠和卡马西平、丙戊酸钠、托吡酯和加巴喷丁。临床试验以苯噻啶为对照,采用随机、双盲、双模拟、多中心、阳性药平行对照研究方法,将102名符合研究方案的患者分为两组,其中丙戊酸镁组52例,苯噻啶组50例。试验药的剂量为0.4~1.2 g/d;对照药的剂量为1.0~3.0 mg/d,观察时间为12周。治疗完成后,试验组药与对照药的临床有效率分别为92.3l%和98.00%,疗效差异无显著性(P>0.05);两组药物不良反应率相当,分别为26.92% 和l8.00% ,表明丙戊酸镁防治偏头痛安全有效。托吡酯对偏头痛有长期预防作用。为验证托吡酯在使用14个月以上是否为有效并且通常耐受性良好的偏头痛预防治疗方法,在为期26周的两项大型随机、安慰剂对照试验中,托吡酯100和200 mg/d可显著降低偏头痛每月的平均发生率。表明接受托吡酯治疗14月以上患者的偏头痛发生率持续降低。在两项为期26周的pivotal试验中观察到的托吡酯疗效和安全性结果一致。
2 急性期偏头痛治疗药物
偏头痛的急性发作药物治疗又可进一步分为偏头痛特异性和非特异性药物。非特异性药物如阿司匹林、扑热息痛等。特异性药物包括麦角胺、双氢麦角胺和曲坦类,它们能够有效地治疗偏头痛和丛集性头痛。神经阻滞剂如氯丙嗪和丙氯拉嗪,尤其在静脉注射或肌肌肉注射时,不仅能有效抑制恶心和呕吐,而且也能缓解偏头痛。
2.1非甾体类抗炎药 通过抑制环氧合酶以阻碍前列腺素合成,是本品具有抗炎、镇痛和退热作用的机制所在,应把每种药物限至最低量。包括双氯芬酸(100mg/次),布洛芬(200~400 mg/次),对乙酰氨基酚 (500~1 000 mg/次),阿司匹林,吲哚美辛50 mg直肠栓剂最适合用于有严重恶心和呕吐的病人。还有报道称,服用阿司匹林泡腾片,可以取得同样的止痛效果。
2.2 镇痛药的使用 许多病人单用镇痛药或联用咖啡因就能见效。在头痛急性治疗中,联用镇痛药、止吐药和抗焦虑药,已见成功报道。更强力的麻醉镇痛药如右丙氧芬、哌替啶、吗啡和羟可酮,虽能单独使用或与单纯镇痛药联用,但因有成瘾和头痛反跳的危险性,而只能适用于频繁头痛发作病人。鼻吸人布托啡诺酒石酸盐,每隔1 h给予1 mg,对偏头痛急性治疗效果最好。对于某些有规律性表现的特殊病人如顽固性经期偏头痛妇女,使用鸦片类药可能性是必要的。这些药物也有助于治疗用单纯镇痛药无法解除疼痛及对麦角和舒马曲坦属禁忌或不能耐受的病人。孕妇应谨慎使用可待因或哌替啶,麻醉药也可用作用急救药或因半夜头痛觉醒病人的治疗。
2.3 麦角毒碱类衍生物 麦角胺-双氢麦角胺是一类麦角毒碱类衍生物,开发研究较早。在曲坦类未开发上市之前,长期作为常用的治疗偏头痛药物。麦角胺的生物利用度完全依赖于给药途径,口服吸收易变,直肠吸收较稳定。若因恶心不能耐受麦角胺的病人,可用甲氧普胺、丙氯拉嗪、异丙嗪或巴比妥和颠茄生物碱合剂作预防治疗。麦角毒碱类衍生物虽能有效缓解偏头痛,但其副作用较大,主要是恶心、腹痛与痉挛等。口服麦角胺的副作用尤其大。相比之下,双氢麦角胺的临床效果要优于麦角胺,且副作用亦小于后者。国外不久前推出一种鼻气雾剂,内含麦角胺和双氢麦角胺,偏头痛发作之时病人只需拿起气雾剂对准鼻腔一喷,几分钟内即可缓解头痛症状,不仅使用方便、见效快,而且副作用亦大大小于口服制剂。在麦角碱类物质中,甲磺酸双氢麦角隐亭与α-受体的亲和力较高。它选择性地扩张缺血区的毛细血管,增加真毛细血管网的血流量,从而改善缺血区器官的微循环。由于它是通过短暂地附着在动脉壁对血管起作用,不作用于心脏和大血管,所以不影响血压。陈岩观察麦角隐亭咖啡因治疗偏头痛的临床疗效,将100例偏头痛患者随机地分成实验组(50例)和对照组(50例),分别接受麦角隐亭咖啡因和养血清脑颗粒治疗,12 d为1疗程。监测两组治疗前、后血黏度、血小板聚集率和TCD参数的变化判定临床疗效。结果麦角隐亭咖啡因治疗偏头痛的总有效率为86% ,优于养血清脑颗粒64% ,表明麦角隐亭咖啡因有降低偏头痛患者血小板聚集率、血黏度和脑血流速度、缓解头痛的效果。
2.4 曲坦类药物 曲坦类药物可分为两类,第一类包括起效快、高效和用药后复发率高的舒马曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦和用药后复发率较低的阿莫曲坦和依利曲坦,第二类由起效慢、低效和用药后复发率可能较低的纳拉曲坦和氟伐曲坦组成,此类药物为选择性5-HT1受体激动剂使用后疼痛明显缓解,可消除恶心、光电恐怖和声音恐怖,也可缓解和预防手术期间的偏头痛发作。针剂和气雾剂对伴有恶心、呕吐者使用方便。舒马曲坦其剂型有口服、皮下给药、鼻腔给药和直肠给药4种剂型,本品的发现被认为是抗偏头痛治疗药物研究的一个科学性突破,对于有无先兆的偏头痛均有效。佐米曲坦用于治疗有无先兆的偏头痛急性发作。阿斯利康公司于2001年在瑞典又上市了35mg鼻内气雾剂,该药的作用机制类似于舒马曲坦,但其亲脂性高,可透过血液屏障,使其生物利用度大为提高(40%),起效更快并可维持疗效6h。利扎曲坦口服剂型生利用度约40% ,而作用达峰时短至1 h,故起效快,给药后30 min即可见13%~28% 的患者症状明显改善。阿莫曲坦适用于有无先兆的急性偏头痛成人患者该药通常耐受性良好,多数副作用轻微。氟伐曲坦其生物利用度低,缓解偏头痛急性发作的起效时间不如舒马曲坦快,但它的血浆半衰期长达25 h,治疗偏头痛的复发率很低。依利曲坦口服吸收迅速而均衡,生物利用度为50%,半衰期为5 h,作用达峰时为2.8 h。对心血管系统的副作用较小。
偏头痛是一种常见疾病,其生理病因有待进一步研究,可能与遗传、内分泌、血管、神经递质、免疫、饮食、心理等多因素有关,偏头痛约75% 的发作可以预防,在日常生活中尽量避免诱发因素以防止偏头痛发作。随着对偏头痛发病机制的不断深人了解,5-HT受体拮抗剂作为偏头痛急性发作时的主要有效治疗药物,发为偏头痛的治疗开辟了新的有效途径。