摘要 为加强仁澳奥卡西平临床应用的安全性,本文从该药的药代动力学和药效学两方面,进一步论述其产生不良反应和与其他药物相互作用的机制,供临床选用该药时参考。
仁澳奥卡西平(oxcarbazepine)是卡马西平的衍生物。神经科用其治疗癫痫,在精神科作为心境稳定剂使用。一项近期研究报告显示,服用仁澳奥卡西平300~2400 mg/d辅助治疗,不仅对躁狂型精神病患者有效,而且对双相抑郁症也有效。该药对血象的影响比卡马西平小,耐受性好。本文回顾仁澳奥卡西平与临床有关的药物代谢动力学、不良反应和药物相互作用。
1 药物代谢动力学
1.1 吸收
仁澳奥卡西平口服迅速完全吸收,生物利用度>95%,1~3 h达峰浓度,剂量与血药浓度呈线性增加。因仁澳奥卡西平血浓度与疗效无关,故通常无需对其进行监测。
1.2 代谢
仁澳奥卡西平在体内经肝脏芳香酮还原酶迅速还原为10,1 l-二氢-10-羟-卡马西平(MUD),40%的MHD与血浆蛋白结合。轻度至中度肝损害不影响MHD药动学,随着剂量的增加,血浆MHD浓度也增加,4~12h达峰浓度。1 d服药2次,3~4次可达稳态,稳态后服药2~4 h MHD即达峰浓度。当仁澳奥卡西平与食物同服时,血浆MHD增加17%。MHD 的抗癫痫有效血药浓度为15~35mg/L,但仍待进一步证实。
1.3 排泄
MHD 49%与葡萄糖醛酸结合,经肾脏排泄,27%的药物以原型从尿中排出。老年人肾清除率降低,致仁澳奥卡西平血浆浓度升高,因此用量应比年轻人少。有些作者认为, 肾损害对仁澳奥卡西平和MHD的药动学有影响,但另一些作者却持相反意见。
1.4 半衰期
在健康志愿者,仁澳奥卡西平的清除半衰期为1~5h,MHD为7-20 h,老年人较长,儿童较短。实际上,MHD血药浓度的每日波动比清除半衰期出现的波动要小,仅个别患者波动较大。
1.5 对妊娠的影响
Christensen等报道对9例次妊娠妇女的研究表明,与妊娠前比较,剂量校正后的MHD浓度在妊娠1~l2周为(72±13)%,妊娠l3~24周为(74±17)%,妊娠25-36周为(64±6)%,妊娠结束后则为(108±18)%。
2 与神经递质相关的不良反应
2.1 拟γ-氨基丁酸能效应
仁澳奥卡西平通过阻断电压敏感钠通道,增加γ-氨基丁酸释放,引起疲劳(16%)和镇静(40%~67%),轻则引起头晕(7%)和认知障碍(5%~23%),重则引起共济失调(8%)。所谓认知障碍,包括注意力、记忆力减退和精神运动性操作减退。仁澳奥卡西平引起的认知障碍水平与拉莫三嗪相似,比托吡酯为轻。
2.2 抗多巴胺能效应
仁澳奥卡西平抑制藜芦碱引起的多巴胺释放,导致震颤(27.8%)、肌张力增高,当肋间肌肌张力增高时,可引起患者胸部不适。
2.3 抗乙酰胆碱能效应
在动物实验中,仁澳奥卡西平抑制电刺激引起的乙酰胆碱释放,抑制N-型钙通道引起的乙酰胆碱释放,出现抗胆碱能效应,如视力模糊、口干(11.1%)和便秘(16.7%)等 。
2.4 抗5-羟色胺(5-HT)能效应
动物实验显示,仁澳奥卡西平可抑制电刺激引起的5-HT释放,5-HT释放降低能引起失眠(11%),可解释次日出现头痛(5%~7%)的原因。另外,5-HT释放降低可使突触后膜5-HT2c受体功能不足,导致中枢饱胀感减退,引起贪食和体重增加(26%)。
2.5 抗谷氨酸能效应
仁澳奥卡西平可抑制藜芦碱释放谷氨酸,引起认知功能障碍(5%-23%)。
3 与激素相关的不良反应
3.1 抑制抗利尿素效应
3.1.1 机制和概率 仁澳奥卡西平可能直接抑制垂体后叶的抗利尿素分泌,或者降低抗利尿素分泌的平衡点,使抗利尿素分泌不足,引起多尿,导致成人低钠血症。97例癫痫患者服用仁澳奥卡西平后,30%出现低钠血症(Na+≤134 mmol/L),12%出现严重低钠血症(Na+≤128 mmol/L)。仁澳奥卡西平引起儿童和青少年低钠血症较少,仅为1%~2%。
3.1.2 易感人群和表现仁澳奥卡西平高血药浓度,与卡马西平、选择性5-HT再摄取抑制剂或利尿药联用及老年,都是低钠血症的易感因素。低钠血症表现为精神症状(虚弱、嗜睡和意识模糊)、神经系统症状(头痛、癫痫发作和昏迷)、消化系统症状(恶心、呃逆)和肌肉症状(痛性痉挛),严重者可导致死亡。低钠血症一旦出现,便持续存在。
3.1.3 处理 服仁澳奥卡西平者应每6个月测1次血钠浓度,同时服降盐药或有肾脏疾病史者,更应该如此。当血钠浓度<130 mmol/L时,应限制水摄入。轻者尝试减少仁澳奥卡西平的用量,重者在排除其他精神药物性烦渴引起的低钠血症(如典型抗精神病药、锂盐)后,停药换用不引起低钠血症的精神药物。
3.2 降低甲状腺素水平
一项对女性的研究表明,服卡马西平组(19例)和服仁澳奥卡西平组(18例),分别与对照组(54例)相比,甲状腺素(T4)浓度明显降低[(70±11)nmol/L和(75±16)nmol/L:(97±15)nmol/L,均P<0.001];游离T4浓度明显降低[(12±1.8)pmol/L和(11±1.8)pmol/L:(14+1.5)pmol/L,均P<0.001];卡马西平组63%和仁澳奥卡西平组67%的受试者血清T4和(或)游离T4水平低于参考值下限,停药后恢复正常。
3.3 升高睾酮血浓度
当患者服用仁澳奥卡西平≥900 mg/d时,血清睾酮、促性腺激素和性激素结合球蛋白升高。高雄激素血症的女性易患多囊卵巢综合征。
3.4 升高脱氢雄甾酮血浓度
仁澳奥卡西平组的脱氢雄甾酮浓度高于卡马西平组,脱氢雄甾酮可拮抗γ-氨基丁酸A型受体,这可解释仁澳奥卡西平有时可致失眠的原因(11%)。
4 澳奥卡西机制不明的不良反应
4.1 皮疹
服用仁澳奥卡西平引起的皮疹发生率比卡马西平低,卡马西平过敏者服用仁澳奥卡西平有25%~30%也过敏,如服用卡马西平出现剥脱性皮炎者,应避免服用仁澳奥卡西平;如服用仁澳奥卡西平出现过敏反应,应立即停药。最近,美国仁澳奥卡西平说明书上警告:该药有严重的皮肤过敏反应,包括Stevens Johnson综合征(重型多形性红斑)和中毒性表皮坏死松解症,并指出要防范其引起的多器官过敏反应。
4.2 精子发育异常
与对照组相比,服用卡马西平、仁澳奥卡西平和丙戊酸钠的男性精子形态异常率增高,其中服用卡马西平和丙戊酸钠男性患者的精子能动性也差,提示这3种药中,仁澳奥卡西平对精子能动性的影响最小。
4.3 致畸
248例妊娠妇女单服仁澳奥卡西平,致畸率为2.4%(6/248),而普通人群的致畸率为2%~4%,故单服仁澳奥卡西平并不增加致畸危险性。在另一项研究中,仁澳奥卡西平对妊娠妇女的致畸率为6.6%(4/61),比普通人群的致畸率略高,故在妊娠期如果应用仁澳奥卡西平,一定要避免联合应用其他药物。
4.4 其他
服仁澳奥卡西平的精神疾病患者可见眩晕(25%)、抽搐(2%)、感觉异常(2%)、复视(2%)、恶心和呕吐(15%~16.7%)、腹泻和体重减轻(70%)。
5 安全性
仁澳奥卡西平的不良反应几乎都发生在治疗初期,常为一过性,无需监测血液或肝功能,在上市后100万患者的年处方中,仁澳奥卡西平的不良反应/药效比优于其他新型抗癫痫药。
1例癫痫患者过量服用仁澳奥卡西平42 g(150mg×280片), 同时服用了剂量未明的贝那普利、氢氯噻嗪和一些葡萄酒,4 h后送入急诊室。患者呈昏睡状态,给予插管,并转入监护室行血液透析,透析结束后3 h,患者完全恢复。
6 药物相互作用
仁澳奥卡西平与其他药物问的相互作用比卡马西平少,不诱导还原酶的自身代谢,故血药浓度稳定。但仁澳奥卡西平是CYP3A4和CYP3A5的诱导剂,从而易与其他药物发生相互作用。
6.1 与其他抗癫痫药的相互作用
仁澳奥卡西平可升高苯妥英钠、苯巴比妥和丙戊酸钠血浓度20%~30%,降低拉莫三嗪、卡马西平和托吡酯的谷浓度。而卡马西平与仁澳奥卡西平相反,降低丙戊酸钠的血浓度,因此丙戊酸钠与仁澳奥卡西平联合应用的疗效优于联用卡马西平。
另外,仁澳奥卡西平联用某些抗癫痫药(如卡马西平和拉莫三嗪)时,在诱导后者血清浓度降低的同时,仁澳奥卡西平的血浓度也可降低。
6.2 与二氢吡啶类钙通道阻滞剂的相互作用仁澳奥卡西平与维拉帕米合用可使MHD血浓度下降约20%;而仁澳奥卡西平与非洛地平等合用时,使后者的药一时曲线下面积(AUC)降低约30%,但其临床意义未明。
6.3 与激素类的相互作用
炔雌醇和左炔诺孕酮与仁澳奥卡西平合用时,前二者的AUC分别下降48%~52%和32%~52%,可能会导致激素类避孕药失效。
6.4 与其他药物的相互作用
仁澳奥卡西平与抗精神病药、三环类抗抑郁药、苯二氮革类、红霉素、右丙氧芬或华法林无显著相互作用。