成瘾物质相关刺激环境中的脑区功能活动

   导读：近10年来，随着脑影像学的发展，使得可以采用功能性磁共振成像（fMRI）技术直观了了解物质依赖者暴露于成瘾物质相关刺激环境中的脑区功能活动情况。

物质依赖（成瘾）是由于反复使用成瘾物质而导致的一种复杂的慢性、反复性脑部疾病，其主要表现为强迫性觅药和用药行为。物质依赖者使用成瘾物质通常表现为从偶尔使用逐渐过度至强迫性用药的过程。使用成瘾性物质之初可引起愉悦状态或能缓解痛苦，而复发使用则会导致成瘾（依赖）并引发一系列严重的医学、社会问题。物质依赖使中枢神经系统发生适应性改变，致个体陷入耐受、依赖、敏化、渴求及复吸的循环过程而不能自拔。物质依赖者明知反复使用成瘾物质会导致不良后果，但仍持续的强迫性觅药和用药，而无法自控。早已有报道，对物质依赖者治疗的最大难题是预防复发，复发最重要的因素是对成瘾物质的渴求，而环境刺激诱导的渴求（即暴露于成瘾物质相关的环境中）是复吸的关键因素。近10年来，随着脑影像学的发展，使得可以采用功能性磁共振成像（fMRI）技术直观了了解物质依赖者暴露于成瘾物质相关刺激环境中的脑区功能活动情况。现就相关的研究进展综述如下。

 

一、物质依赖者线索刺激诱导的脑fMRI研究现状

刺激-反应理论认为，由于慢性物质依赖者出现了神经适应性改变，一旦受到相关环节刺激时戒断状态下的物质依赖者对成瘾物质的渴求将会被唤起，继而出现觅药行为。这种觅药行为将导致复吸。

 

成瘾物质诱导的环境刺激及其与之有关的渴求，对成瘾行为的维持及发展期关键作用，渴求状态下出现成瘾物质的相关刺激则进一步增加复吸的可能。例如，对正在戒烟者来说，看到别人吸烟时会引起自己的吸烟欲望，从而极大增加了复吸的可能性。1例氯胺酮（“K”粉）依赖者在防复吸治疗过程中看到墙壁上的粉墨时，竟不能控制地将其刮取吸食。早年的研究显示，物质依赖者暴露于成瘾物质相关刺激中时不但会产生躯体反应，也会产生急性主观渴求。对于大脑在这种环境刺激诱发渴求的状态下的反应和脑机制如何，fMRI技术的发展有望帮助我们揭晓答案，并进一步了解物质成瘾使用相关刺激诱发渴求的神经生物学机制，从而寻找到新的有效治疗方法及预防复吸的突破口。

 

fMRI是研究物质依赖者脑区功能活动情况最常用的手段之一，能直观反应脑功能情况。近10年来，fMRI技术为我们了解成瘾的神经生物学机制提供了大量信息。迄今为止，多种成瘾物质（尼古丁、酒、可卡因、海咯因等）相关刺激诱发的fMRI研究显示，物质依赖在暴露于成瘾物质相关刺激诱发的渴求状态下，会出现多个脑区的激活；虽结果不尽一致，但主要激活部位为前额叶。其中研究最多的是尼古丁相关刺激诱导的脑功能活动。有研究结果显示，尼古丁或其他成瘾物质与腹侧纹状体的犒赏环路（包括伏核）相关。伏核是大脑犒赏系统的中枢部位，参与奖赏系统的兴奋和用药行为的增强。

二、成瘾物质线索相关刺激的脑fMRI研究：Wilson等对82名想戒烟的吸烟者手上拿着香烟和观看的香烟短片的刺激进行脑fMRI研究显示，既想吸烟又想戒烟者的矛盾情绪负相关脑区为啄部前扣带回、额中回合尾状核（香烟相关的激活脑区，涉及犒赏、动机和注意）。Stippekohl等报道，对16名吸烟者和16名不吸烟者采用开始吸烟相关刺激、结束吸烟相关刺激和对组3种图片进行脑fMRI，结果显示观看开始吸烟相关刺激（同时完成注意分散任务时）出现中脑皮质边缘（且与注意偏倚得分相关）活动降低。Westbrook等报道，对47名未服药的戒烟者戒烟12h，被动或主动观看吸烟相关图片、中性图片刺激，结果显示主动观看吸烟图片时膝部前扣带回活动降低。Hartwell等报道，32例寻求治疗的尼古丁依赖者观看吸烟相关图片和中性图片的脑fMRI研究显示，渴求状态下左侧前扣带回、额中回、左侧中扣带回、双侧后扣带回和双侧契前叶（激活与注意、作出决定和情景记忆有关）活动增强。Franklin等对11名服用酒石酸伐尼克兰的吸烟者和11名未服用者进行10min的吸烟和不吸烟相关频听短片fMRI结果显示，服用酒石酸伐尼克兰者的腹侧纹状体和内侧前额活动降低，渴求与后扣带回激活相关。Culbertson等报道，对14名服用安非他酮治疗8周和16名未服用安非他酮的吸烟者进行观看吸烟相关短片和中性短片刺激的脑fMRI，结果显示安非他酮治疗后腹侧纹状体、有内侧眶额叶和双侧前扣带回活动降低，安非他酮可降低吸烟者的渴求程度。Rubinstein等对12名少量（1~5支/d）吸烟的青少年和12名不吸烟的青少年进行吸烟相关图片和中性图片刺激脑fMRI结果显示吸烟者观看吸烟有关刺激图片时左侧前扣带回和右侧海马脑区活动增强。Zhang等对22名吸烟者和22名不吸烟者进行吸烟相关图片及中性图片刺激脑fMRI，结果显示吸烟者观看吸烟相关刺激图片时背外侧前额皮质、内侧前额叶、背侧前扣带、嘴侧前扣带回、枕叶岛叶或岛盖脑区活动增强。Janes等对28名戒烟治疗中心的女性进行吸烟相关单词、中性单词脑fMRI，结果显示观看吸烟词汇图片时被激活且与注意偏向正相关的脑区包括杏仁核、海马、海马旁回、岛叶和枕叶，这些脑区注意涉及情绪、记忆、内感作用和视觉过程。Vollstadt-Klein报道，对22名吸烟者和21名对照者进行观看吸烟广告的脑fMRI，结果显示子者和不吸烟者观看烟草广告时的脑功能反应无明显差异。McClernon等报道，对18名吸烟者在平常吸烟状态和24h戒烟状态分别进行吸烟相关图片及中性刺激图片脑fMRI，结果显示24h戒烟状态观看吸烟图片时被激活的脑区为颞叶（BA7/31）、额叶（BA8/9）、枕叶（BA 19）、中央皮质脑区（BA 4）及背侧纹状体和丘脑。McClernon等对30名尼古丁依赖者进行吸烟相关图片刺激脑fMRI，结果显示与Fager-strom尼古丁依赖量表（FTND）正相关的为右前扣带和眶额皮质，与FTND负相关的为腹侧纹状体；观看吸烟有关图片时的脑区活动在性别方面也存在差异，男性主要为海马区和眶额皮质，女性主要为契叶和左侧颞上回。Brody等对42名尼古丁依赖者进行中性-抵制相关吸烟渴求的录像带刺激脑fMRI结果显示，其主要激活脑区为左背侧前扣带回皮质、后扣带回皮质、契前叶。David等报道，8名女性尼古丁依赖急性戒断和非戒断状态的吸烟相关图片激脑fMRI结果显示，急性戒断状态下腹侧纹状体（包括伏核）激活明显。McClernon等对16例尼古丁依赖者在使用前和使用尼古丁贴片治疗2~4周后进行吸烟相关图片刺激脑fMRI，结果显示使用尼古丁贴片治疗后杏仁核活动降低。Franklin等报道，21例尼古丁依赖者进行吸烟相关和吸烟不相关刺激的脑fMRI显示，与观看吸烟不相关刺激比较，吸烟相关刺激时多个脑区被激活，包括腹侧纹状体、杏仁核、眶额皮质、海马、丘脑内侧、左侧岛叶、扣带回。Lee等对8名青少年者进行观看吸烟环境的2D、3D视频刺激的脑fMRI，结果显示受受试者的前额皮质及前扣带回皮质激活，且3D视频的刺激程度>2D。Wilson等报道，22名男性吸烟者禁烟8h时观看吸烟相关图片刺激的脑fMRI结果显示，受受试者的前额皮质亚区激活，包括腹内侧、腹外侧和背外侧。

2. 酒相关刺激的脑fMRI研究：Vollstadt-Klein等报道，38名戒酒的酒依赖患者进行酒相关图片刺激脑fMRI的结果显示，酒相关图片激活的脑区主要是犒赏相关脑区和视觉相关脑区。Vollstadt-Klein等对2组酒依赖患者，包括15例基于线索暴露消除渴求（cue-exposure treatment，CET）治疗者和15例对照者，进行酒相关图片刺激脑和中性图片刺激脑fMRI，结果显示CET治疗前酒相关图片激活的脑区主要是边缘系统、犒赏相关脑区和视觉相关脑区；CET治疗后主要为扣带回、岛叶、边缘系统和额叶脑区活动降低。Myrick等对19例酒依赖和17例饮酒者进行纳曲酮加奥坦西隆，或单用奥坦西隆治疗，并进行酒相关图片刺激脑fMRI研究，结果显示纳曲酮加奥坦西隆或单用奥坦西隆治疗7d后，腹侧纹状体活动降低。Filbey等报道，37名重度饮酒者以少量酒作为刺激的脑fMRI结果显示，其中脑边缘结构（前额皮质，纹状体，腹侧纹状体）被激活。Hermann等对10例脱毒1~3周后的酒中毒者和10名对照者进行酒、中性图片的脑fMRI，结果显示与对照组相比，酒中毒者左额和眶额裂、左扣带回、双侧扣带回、双侧海马区活动增强，单次口服400mg氨硫必利后右侧丘脑活动降低。Crusser等报道，10例酒中毒禁酒者和10名对照者的酒相关视觉刺激脑fMRI结果显示，酒中毒禁酒者的壳核、前扣带、中前额皮质附近活动增加。Tapert等报道，8例酒依赖和9名少量的社交饮酒的女性的静息态脑fMRI结果显示，酒依赖者的饼低体下部、前扣带左前额和双侧岛叶区活动增加。

3.  可卡因相关刺激的脑fMRI研究：Wilcox等报道，14例可卡因依赖或滥用者的可卡因相关刺激反应任务脑fMRI结果显示，在完成任务时背外侧前额皮质和双侧枕叶被激活。Childress等对22例男性可卡因依赖患者进行可卡因、性、厌恶性和中性图片刺激的脑fMRI，结果显示可卡因和性刺激主要激活杏仁核、腹侧纹状体，腹侧苍白球、髋骨、无名质岛叶、眶额皮质。Kosten等对17例可卡因依赖患者治疗后（住院2周加门诊10周治疗）进行可卡因相关刺激录像带脑fMRI，结果显示疗效评分差者的左颈盾、中央前部、颞上部、扣带回皮质后部、右中颞、舍部皮质活动增强，复发者的感觉相关皮质、运动皮质、后扣带回皮质活动增强。

4.  海咯因相关刺激的脑fMRI研究：Lon等对18例男性海咯因短期戒断者和19例男性海咯因长期戒断者进行海咯因相关和中性刺激图片的脑fMRI，结果显示短期戒断者的双侧额叶、枕叶、后扣带回、丘脑、小脑、左侧海马活动增加；长期戒断者的双侧额叶、枕叶、双侧额叶、顶叶、左侧后扣带回、岛叶、丘脑、背侧纹状体和双侧小脑活动增加。Zijlstra等对12例男性海咯因依赖者和17名对照者进行中性、愉悦-海咯因相关图片的脑fMRI，结果显示试验组的海咯因相关刺激激活脑区为腹侧被盖区、海马、皮质下边缘结构、底丘脑核，对照组的愉悦刺激激活脑区为额前区、基底核、双侧前额皮质。Yang等对15例海咯因依赖者和12名对照者进行中性和海咯因相关图片刺激的脑fMRI，结果显示海咯因依赖者的腹侧被盖区、左右杏仁核、左右梭状皮质、中脑边缘系统的樊前叶、前额部、前额背侧、前额皮质系统的眶额皮质被激活。

由上述可见，吸烟者和尼古丁依赖者相关刺激的主要大脑功能反应区为扣带回皮质和前额皮质，腹侧纹状体的报道相对较少。饮酒者和酒依赖者相关刺激的主要大脑功能反应区为扣带回皮质、丘脑部腹侧及纹状体。可卡因使用者和可卡因依赖者相关刺激的主要大脑功能反应区为扣带回皮质岛叶等。海咯因依赖者相关刺激的主要大脑功能反应区为额叶脑区和腹侧被盖区。总之，当前的功能影像研究显示，当物质依赖者暴露于成瘾物质相关刺激时，某些特定的脑区受到激活；但是，除吸烟相关刺激的大脑功能反应部位相对一致外，其他研究结果均不尽一致。导致研究结果不一致的原因可能为：（1）研究对象不同，例如不同的人群、年龄、性别、民族、地区以及不同种类的成瘾物质依赖和使用情况等的差异，均可能会对研究结果产生一定的影响；（2）所呈现的刺激不同，如吸烟相关的短片刺激可能比图像刺激强度大；（3）样本量的差异，某些研究样本量相对较小，可能会影响研究结果的可靠性；（4）采用不同的分析方法、大小体素的选择、结果是否纠正等均可导致研究结果不一致。

明确线索诱导的大脑功能反应区非常重要，因为许多物质依赖者都是由于受到成瘾物质相关线索的刺激而产生渴求，导致复发。众所周知，脑内多巴胺能系统在成瘾过程中起最重要的作用。神经生物学研究方面的显示，成瘾物质相关刺激可增加脑内多巴胺水平，所有成瘾物质滥用均可引起边缘多巴胺犒赏系统中多巴胺释放。迄今为止，未完全阐明多巴胺到底是如何作用的，但目前已经证实多巴胺在物质依赖过程可直接产生快感。目前认为，多巴胺可引起或增加个体对事件的注意或增强犒赏相关的信号（成瘾物质相关的刺激）。如脑电图方面的研究显示，成瘾物质相关的线索使物质使用者的注意过程增加。

目前，已有一系列的脑功能成像研究探索了成瘾物质线索刺激诱发下的脑区反应，研究对象多尼古丁、酒精、可卡因依赖者；岁结果不尽一致，但大多提示前额叶脑区活动增强。随着近年来新型毒品的使用不断上升，特别是“K”粉、“麻古”、“冰毒”等的使用，很有必要对这些新型毒品依赖者的线索相关刺激方面进行研究。许多药物依赖者为多药依赖者，进一步了解2种及2种以上成瘾物质共同依赖者对不同种类成瘾物质相关刺激的脑功能区反应部位是否一致、主要为哪些的脑功区能反应、反应强度如何等非常重要。这将有助于渴求机制的更深入了解，从而更好的指导临床，努力找到更有效的治疗及防复吸的突破口。（参考文献：廖艳辉  唐劲松  王绪轶  刘铁桥  陈晓岗  郝伟  《成瘾物质线索相关刺激的脑功能磁共振成像研究进展》  《中华神经科杂志》2013年2月  第46卷  第1期）

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