良性前列腺增生症(BPH)和勃起功能障碍(ED)在年龄>50岁的男性患者中有较高发生率并影响生活质量。BPH引起的下尿路症状(LUTS)与ED的相关性已引起越来越多的关注,它们不但随着年龄的增加,发病率显著升高,而且都具有诸如高血压、高血脂症、糖尿病等共同的危险因子。流行病学研究结果已证实LUTS与ED具有相关性,这为LUTS与ED两种疾病的发病机制研究和临床诊疗提供了新的思路。
一、LUTS与ED:流行病学研究
最近几项流行病学调查评估了LUTS与ED的关系,LUTS作为ED的独立危险因素被越来越多的研究者接受。McVary在对MTOPS研究的分析证实AUA指数(LUTS)的评价指标之一与各类性功能障碍都有高度的相关性。MSAM-7问卷中90%的调查者有不同程度的LUTS,性活动随着年龄和LUTS的严重程度增加而下降,50~59岁年龄组与70~80岁年龄组相比,性活动从每月7.6次下降到3.0次,同样中度LUTS与重度LUTS组相比,性活动从每月6.4次下降到3.4次;勃起困难问题在50岁~,60岁~,70~80岁年龄组的发生率分别为30.1%,51.1%,75.6%,而三个年龄组的LUTS 发生率分别为43.0%,65.8%,82.5%,提示LUTS与ED具有高度相关性,LUTS的程度越重,ED的发生率越高。LUTS的出现和严重程度是性功能障碍的独立危险因素。
Mondul等在对17086名男性进行前瞻性研究也同样证实LUTS是ED的独立危险因素,而且这种表现在年龄较轻的调查者中更加明显。对于亚洲五国50~80岁男性进行的Asian Survey of Aging Males调查中同样发现:性功能障碍发生率随年龄和LUTS的严重程度而增加。德国约5000名30~80岁男性进行的Cologne Male Survey发现,LUTS在ED组的发生率为72%,在非ED组的发生率为38%,通过多因素分析,作者在排除了年龄、糖尿病、高血压、盆腔手术等因素后,发现LUTS也是ED的独立危险因素。
在美国,一项对181名男性进行的Veterans Administration Survey分析也得出LUTS是ED的独立危险因素结论,在60~70岁男性中,还发现排尿期症状评分比潴尿期症状评分对调查者的ED影响更大,尿流率与ED有相关性,残余尿与ED无相关性;而一项在奥地利队2858名20~80岁男性进行的调查也发现,LUTS评分中的排尿期症状评分、夜尿和生活质量(QoL)评分是ED的独立危险因素。在对LUTS评估进行更细分类后(诸如排尿期症状评分、潴尿期症状评分、QoL评分、夜尿等)发现,LUTS评估中的排尿期症状评分和QoL评分与性功能障碍的相关性更加密切,排尿期症状评分、QoL评分和尿流率的提高会带来性功能改善。
二、LUTS与ED:病理生理学关系
目前关于LUTS与ED相关性的共同发病机制研究,包括一氧化氮(NO)水平的变化、平滑肌收缩力增加、盆腔动脉硬化和性激素水平变化等。
(一)NO水平的变化
NO是L-精氨酸在一氧化氮合酶(NOS)作用下生成的,NOS是NO生成的限速酶。NOS分为内皮型(cNOS)和神经元型(nNOS)两类。NO是阴茎勃起的重要信号分子,NO信号传导通路和磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂的发现使ED得研究发生了里程碑式的变革。近年来研究证实前列腺NO水平的下降与前列腺腺体增生相关,因此,很容易联想到把NO作为LUTS治疗新的潜在药理学靶点。NOS在正常前列腺组织中有两组异构体,eNOS分布于上皮细胞,nNOS不但分布于横穿前列腺基质的神经纤维,而且还分布于基底细胞的细胞质;研究发现,与正常前列腺组织相比,前列腺增生组织的移行带NOS和NO均下降,NOS的减少可导致膀胱颈和前列腺尿道的平滑肌收缩性增加,并且发现NO的减少可使前列腺平滑肌细胞增生,增生的平滑肌使膀胱出口阻力增加;有关NOS生物利用度降低的可能机制,目前推断是由于氧化应激反应加速NO分解、磷酸化和NOS异构体表达的变化。
体外实验证实NO供体(硝普钠)通过抑制增殖的信号传导(蛋白激酶C)途径抑制人前列腺细胞增殖,而NO拮抗剂可以促进细胞增殖;动物实验也证实NO可阻止导致膀胱兴奋性增加的膀胱收缩;nNOS敲除小鼠出现膀胱的增生和扩大,并有膀胱出口功能障碍,当予以电刺激或NO前体药物(L-精氨酸)时,膀胱出口功能障碍也无法解除,这类小鼠尿频明显增多。对清醒小鼠的膀胱测压和立体的膀胱逼尿肌电生理实验提示,阻断NO信号传导途径将影响下尿路功能。
PDE同工酶在人的前列腺、膀胱和尿道的分布、结构特点证实NO在LUTS的发生中起到某种作用,这也为PDE抑制剂治疗LUTS提供了可能性。小鼠膀胱PDE5的表达最高,大概是阴茎海绵体的10倍;通过丝线结扎小鼠尿道造成膀胱出口梗阻(BOO)的研究发现,相比对照组,口服乏地那非10 mg/kg·d-1的小鼠非排尿性膀胱收缩减少47%,坦索洛新使非排尿性膀胱收缩减少51%;西地那非和乏地那非不但可以使BOO小鼠非排尿性膀胱收缩减少,乏地那非还可以抑制人前列腺基质细胞增生。Tinel等通过动物实验证实,膀胱、尿道、前列腺的平滑肌收缩性与PDE5抑制剂呈剂量负相关;有趣的是,最近的一项研究发现,在小鼠的尿道横纹肌和肛提肌有PDE5表达,这个发现颠覆了以前认为PDE5在横纹肌不表达和PDE5与横纹肌无相关性的观念,PDE5在尿道横纹肌和肛提肌的表达可以进一步加深我们对导致LUTS的尿道舒张和骨盆底功能障碍的理解,但确切机制还需要进一步研究。
()平滑肌收缩力增加
α1肾上腺素能受体存在于不同的组织中,对于调节平滑肌紧张性起着重要作用,在下尿路中还发现了各种α1受体的亚型,包括α
不仅肾上腺素能受体表达水平和循环系统神经递质的变化可以解释LUTS和ED的联系,而且在LUTS和ED中,还观察到由于肌球蛋白与肌动蛋白的相互作用而导致平滑肌收缩性增加,肌球蛋白轻链被Rho激酶抑制而刺激平滑肌收缩,这是钙离子非依赖性的平滑肌收缩,因此Rho激酶表达的上调增加了平滑肌收缩性而使舒张性降低,膀胱顺应性发生改变而导致LUTS。在不同的研究中证实,Rho激酶在LUTS和ED患者中表达上调,BOO引起ED是通过阴茎中Rho激酶表达的上调,而且Rho激酶抑制剂的松弛和抗增殖作用也证实了这一点。多系统的Rho激酶表达异常不仅可导致LUTS和ED,Rho激酶在高血压的发病机制中也起着重要作用,且表达呈年龄相关性,这不仅可以为LUTS和ED的相关性提供佐证,也为LUTS、ED和高血压的相互联系提供了依据。
(三)盆腔动脉硬化
另外一个解释LUTS和ED相关性机制是供应前列腺、膀胱和阴茎的动脉血管弥漫性的粥样硬化。最近的一个流行病学调查显示男性或女性具有两个动脉硬化危险因子(诸如糖尿病、高血压、高血脂症、吸烟)者相对只有一个危险因子或没有危险因子者,IPSS评分更高;另一项流行病学调查也显示,具有血管疾病危险因子的男性比没有危险因子的男性IPSS评分更高,而IIEF评分更低;在一项对374名ED患者的前瞻性研究中,评估LUTS和ED是否与血管疾病存在潜在相关性,结果显示海绵体动脉最大收缩速度与LUTS有相关性。模仿盆腔缺血和高胆固醇血症的动物模型显示,逼尿肌和海绵体平滑肌收缩性改变有着惊人的一致性,兔盆腔的慢性缺血将导致逼尿肌纤维化、平滑肌萎缩和膀胱顺应性下降,而兔前列腺的慢性缺血同样导致前列腺基质纤维化、腺体囊性萎缩和平滑肌收缩性增加,且持续缺氧会导致阴茎海绵体纤维化。慢性缺血可使纤维化和凋亡因子前体产物增加,比如转化生长因子β-1(TGFβ-1),TGFβ-1与纤维化的程度相关,TGFβ-1可能通过NO途径损伤前列腺的神经源性舒张,导致前列腺弹性降低和平滑肌紧张性增加。动脉粥样硬化导致的盆腔缺血很可能是通过增强自主神经系统活性、降低NOS活性和增加Rho激酶活性所致。
(四)性激素水平变化
雄激素在下尿路的功能和结构的完整性方面起着重要作用,睾酮的下降很可能促进了LUTS的发展。兔的膀胱和尿道上皮,雄性小鼠的尿路上皮、膀胱平滑肌、近端尿道的横纹肌细胞、前列腺自主神经节神经元有雄激素受体的分布和表达。在小鼠中发现睾酮及其代谢产物维持盆腔自主神经系统反射,去势小鼠的前列腺尿道平滑肌对电刺激诱发的舒张反应下降,这可能是由于平滑肌对舒张剂的反应能力受到损害;NO的产生是雄激素依赖性,可以部分解释睾酮的作用,对小鼠的研究发现NOS在尿路是雄激素依赖性的,在阴茎海绵体中也有同样的发现。Massachusetts Male Aging Study(MMAS)调查分析得出,随着年龄的增加,血清总睾酮、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮含量下降,但是双氢睾酮、性激素结合蛋白、LH、FSH含量上升;近期的一项研究发现,在临床BOO患者中低睾酮水平患者的逼尿肌收缩压降低。
除了以上病理生理机制外,心理因素也同样被认为有联系;Frankel等报道尿失禁或尿痛可损害男性存在社会自信和性自信,容易导致ED的发生;Elliott等报道,由于排尿症状引起的压抑或抑郁可使男性性功能下降;此外,由于夜尿而改变的生活方式和快速动眼睡眠期的异常也可导致ED。我们以往关于LUTS和ED两种疾病的研究和关注点总是集中在对LUTS的治疗引发的ED,而忽略了LUTS与ED的相关性。LUTS与ED不仅存在相关性,而且有共同的发病机制,对于患有LUTS患者,我们应该评估患者的性功能,尤其应该关注其勃起功能,对于性功能障碍患者也应该评估患者排尿情况,存在与不存在ED将影响到LUTS治疗方法的选择。(文献来源:王大伟,盛畅,徐晨,下尿路症状与勃起功能障碍相关性研究[J]中国男科学杂志2012年7月第26卷第7期]