环孢素A可显著地提高了肾移植的存活率,大大降低了排斥反应的发生率,但随之而来的问题是CsA的肝肾毒性发生率大大增加;同时考虑到患者的个体差异,有些患者对环孢素CsA不敏感,时常发生排斥反应,则会影响移植肾的长期存活。另外,有些患者CsA副作用(如牙龈增生)比较严重,严熏影响生活质量。临床试验应用普乐可复替换环孢素CsA治疗收到了意想不到的效果。
肾移植术后普乐可复替换环孢素A的临床试验
普乐可复(FK506)用药方法及疗效标准拟准备改换普乐可复(FK506)。患者,停用CsA,服用普乐可复(FK506)术后1年肾移植患者的起始量每天0.1~O.15mg/kg,1年以后起始量每天0.07~0.O8mg/kg。FK5。6血药浓度;6月内10~15~g/L,6月至1年5-lOvg/I,1年后5vg/L左右。对于环孢素CsA肝肾中毒的患者,在改换FK的同时静滴强力宁40mg每日2次,甘利欣150mg,每日2次及思美泰等护肝药物;对于CsA不敏感和明显牙龈增生的患者,直接改用FK对于慢性排斥反应的患者,先试行大剂量激素冲击治疗,再停用环孢素CsA而增加MMF剂量,观察一段时间后确诊肾功能无改善,即改用普乐可复(FK506)。改药后2周判断疗效结果。治愈标准:全身症状消失,胆红素及转氨酶正常,尿量及cr恢复正常,牙龈萎缩或增生减缓;对于慢性移植物肾病的患者,肾功能有所改善或维持稳定在一定水平,而不进行性加重。
临床试验结果
由环孢素CsA改用普乐可复(FK506)后,环孢素CsA肝肾中毒组中16例分别在10~32d肝肾功能恢复正常,血总胆红素由67.2士9.8/2mol/L下降至11.9±2.12/~mol/L,P<0.05;直接胆红素由33.6土8.2~mol/L下降至2.2±0.73t~mol/I,P<O.05L间接胆红素由34.8土9.4~MOL/L下降至9.1士1.74/~MOL/L,P<0.05;血清谷丙转氨酶(ALT)从321.2士5.65~MOL/L下降至34.4土7.7TIMOL/L,P<0.05。仅1例经改用FK湖后血清总胆红素仍在37-.-.49~MOI/I,CR620~780/~MOL/L,病情逐渐加重,经治疗无效死亡。改用FK后5例血糖升高,分别为8.1、9.3、11.2MMOL/L,经减量和口服降糖药物恢复正常。环孢素CSA不敏感组8例分别在11~56D肾功能恢复正常,CR由376±23MMOL/L下降至101士9MMOL/L,P<0.05,尿量正常,全身症状得到改善。另外3例经改用普乐可复(FK506)后肾功能仍无改善,其中1例因为大剂量激素反复冲击而致肺部严重感染,呼吸衰竭而死亡;2例肾功能呈进行性损害过程。环孢素CSA牙龈增生组4例在环孢素CSA改用普乐可复(FK506)后,齿龈增生均有不同程度的改善,3例患者牙龈基本恢复正常,I例经口腔手术治疗并换用FK螂后,牙龈再无增生。慢性移植物肾病组2例在CSA改用FK。后,CR由431土13MMOL/L下降至198士28MMOL/L,并稳定在这一水平,已观察15个月;其余5例肾功能进行性加重,3例恢复血液透析等待再次移植,2例死亡。
普乐可复是日本学者于1984年自土壤真菌“筑波链霉菌”的肉汤发酵物中提取的大环内酯物虽然结构与环孢素八迥然不同,但普乐可复的免疫抑制特性与CsA类似而且效力更强。随着FK应用于临床,人们发现:FK含有一个23环的大环内酯结构,防止排斥反应的有效剂量不到CsA的1/10~1/l00而抗排斥效力却是CsA的10~100倍;分子式为CH。NO。HzO分子量为822D。具有高度脂溶性。水溶性极低。因普乐可复(FK506)。难溶于水,不易通过胃肠吸收,为了增加其肠管吸收,常用羟脯氨酸甲基纤维素制备成固体分散状临床应用。机体对FK的主要吸收部位在空肠和回肠,肾移植患者口服普乐可复(FK506)后+血药浓度达峰时间为0.5~8h,平均1.5h。口服FKso。生物利用度范围为4~93,平均为21。FKso。在体内分布广泛,进人体内后大部分分布于血液之外的组织中,半衰期变化范围较大,可达4~--41h,一般口服药物后3d达稳态血浓度。FKsoe主要是由肝脏细胞色素酶P。3A同功酶在12、13、15、31位发生去甲基和羟基化来完成其代谢的,产生至少有15种代谢产物。主要产物为无活性13—0一去甲基普乐可复(FK506)和有药理活性的31—0一去甲基普乐可复(FK506)。肝功能正常患者,代谢产物在循环中可占药物总浓度的2O~3O%。普乐可复(FK506)经胆汁和尿排泄,动物实验表明,主要排泄通道为胆汁,而由肾脏排泄不到1,尿中的主要形式为脱甲基产物。
同普乐可复(FK506)一样,环孢素CsA的物理特性为亲脂性,易溶于生物膜及各种脂质,在肝细胞内环孢素CsA主要位于生物膜上发挥药理及毒性作用。环孢素CsA肝肾中毒的主要临床表现为全身乏力,尿量减少,巩膜黄染,实验室检查胆红素增高,随着病情发展,AI.T可持续升高,同时可发生低蛋白血症,Cr升高;且CsA肝肾中毒症状均与用药剂量有关。因此监测血药浓度非常重要。有些患者很长时间不测CsA血药浓度。当出现临床症状时,已为时太晚。从目前的研究结果[1],CsA肝肾中毒组17例中有16例病人肝肾功能得到了不同程度的改善,因而我们认为,尽管FK具有肝肾毒性,但较CsA的肝肾毒性要小的多,它不是一种可导致肾细胞坏死和急性肾功能衰竭的典型肾毒性药物,并且无应用csA出现的肾毒性模式。至少使用FK替换环孢素csA针对肝肾毒性,其安全性要大的多;因环孢素CsA而致肾功能恶化者,使用普乐可复(FK506)治疗肾功能可获得改善。
在环孢素CsA不敏感组的11例患者中有8例在普乐可复(FK506)替换后肾功能得到恢复,我们认为CsA治疗期间发生急性排斥反应原因可能是:原来被CsA抑制的淋巴细胞发生变异后逃避抑制,使一些细胞克隆增殖,从而产生对CsA的耐受;或是由于个体差异,在不明机制的作用下,机体的药代动力学发生变化,导致急性排斥反应的发生。而普乐可复(FK506)作用谱比csA宽且免疫抑制强度约为CsA的10-100倍,故可替代治疗移植肾急性排斥反应。
针对环孢素CsA明显牙龈增生组和慢性移植物肾病组的病人,4例明显牙龈增生的患者在普乐可复(FK506)替换后均得到治愈;而7例慢性移植物肾病的病人也有2例肾功能保持稳定。我们认为这与CsA和FKso两者的作用机制有关,与环孢素csA不同的是,FK5o6可干扰转化生长因子既(Transforminggrowthfactor—p,TGF—p)的表达。TGF—p可促进纤维蛋白形成和平滑肌细胞增生。而这些都与移植物慢性排斥反应密切相关。普乐可复(FK506)与TGF一既受体具有相同的结合部位,即FKBP。。FK。。。可选择性阻断TGF—p受体,从而干扰TGF一既的表达。而CsA无此作用,体内外试验表明,csA是强的TGF—p促进剂,可诱导TGF—pl产生和促进其与TGF—p受体的结合叫]。
目前认为普乐可复(FK506)延缓慢性移植肾肾病肾功能衰竭进程的机制可能有以下几个方面:
(1)环孢素A未能抑制任何导致慢性排斥的因素,长期使用可导致高血压和高血脂,增加心血管并发症的发生率,切换成普乐可复(FK506)后,很可能解除了CsA潜在的毒副作用,从而更好地维持或改善肾小球滤过率。
(2)动物试验表明,FK。。对细胞因子及其生长因子的作用不同于CsA,CsA和FK。对m一2及其受体IL•2R、IL一4、IL一6和IL一1o有很强的抑制作用,但FK跏对IL一1O的抑制作用比CsA更强。
(3)纤维化是实质器官慢性排斥的共同特点,参与纤维化最重要的细胞因子是TGF—p,FK湖与TGF一既受体具有相同的结合部位,即FKBP,推测FK;通过竞争结合而干扰TGF一既的表达,而CsA无此作用。体内外试验表明,CsA是强的TGF—p促进剂,可诱导TGF—J3l产生和促进其与TGF—p受体结合[3’8~10]。虽然我们对39例临床使用CsA出现问题的患者改用FK后有一定的临床收获,但并不能说凡是CsA出现问题的患者均改用普乐可复(FK506)具体问题具体分析。大剂量的普乐可复仍能造成肝肾毒性、高血糖等并发症,应引起重视,不能一概而论。