环孢素是1970年从真菌多孢木霉菌和柱孢霉菌的代谢产物中提取的一种11个氨基酸组成的环多肽,其中含有一个由9个碳组成含乙烯双键的新氨基酸。
分析环孢素的作用机制:
一、对免疫细胞的作用巨噬细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞等均参与机体免疫反应。早期为了探明环孢素对那些细胞产生了抑制作用进行了许多试验。研究结果表明:
1、巨噬细胞在脂多糖诱导下产生并释放白介素-1(以下简称IL-1)的活性不受环孢素影响,而巨噬细胞合成和释放IL-1的功能受T淋巴细胞和淋巴激活素调节。因此,环孢素可通过抑制T淋巴细胞和淋巴激活素影响巨噬细胞产生和释放IL-1;
2、无胸腺老鼠免疫抑制浓度的环孢素不抑制抗体对细菌脂多糖的免疫反应,说明B淋巴细胞的活化不受环孢素的影响。但环孢素也能选择性的作用于B淋巴细胞的某些亚细胞,这些亚细胞在活化的初期对环孢素的抑制比较敏感。总之,环孢素对B细胞的抑制作用不明显。
3、环孢素能选择性的作用于T淋巴细胞,在T淋巴细胞培养2~48h内加入环孢素会抑制由刀豆素A(ConA)和植物凝血素(PHA)诱导的T淋巴细胞的增殖。在细胞循环的G0期和G1早期,即使环孢素存在,细胞的生长也不受抑制。因此,环孢素主要通过抑制T细胞的活化而产生抑制作用。
二、对T淋巴细胞的作用在体外进行了许多混合淋巴细胞反应(MLR)试验,这种体外同种异体免疫反应需要细胞问的相互协同作用以产生能特异性的识别并杀死靶抗原的胞毒性T淋巴细胞。对抗原的识别激活了-卜列的免疫反应并最终产生出胞毒性T淋巴细胞:
1、巨噬细胞表达抗原、产生和释放IL-1;
2、激活前体胞毒性T淋巴细胞,产生白介素-2(IL-2)的受体;
3、激活T辅助淋巴细胞,产生并释放ILo2,IL-1促进IL-2的产生;
4、IL-2刺激胞毒性T淋巴细胞无性繁殖细胞系的增殖;
5、激活抑制T细胞已调节这些免疫反应反应。
环孢素可以从两个方面抑制T淋巴细胞:
1、环孢素抑制了对其抑制作用最敏感的IL-2的产生,抑制浓度为10~20ng/mL,由于IL-2的产生受阻,因此,胞毒性T淋巴细胞无性繁殖细胞性的增值也受到抑制;
2、环孢素能通过抑制IL-2受体的产生而抑制胞毒性T淋巴细胞对ILo2的免疫反应,其抑制浓度约为100ng/mL。
与上述现象相反,环孢素对抑制T淋巴细胞的诱导和增值无明显的抑制作用,当环孢素的浓度大于100ng/mL时,仍能检测出抑制T淋巴细胞。
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