类风湿关节炎(RA)是一种常见的自身免疫性疾病,致残率高而缺乏特效治疗。国外用5D描述类风湿关节炎,即:死亡(death)、残疾(disability)、痛苦(discomfort)、经济负担(dollar costs)和药物毒副反应(drug toxicity)。RA的治疗应遵循规范化治疗的原则,即早诊断、早治疗(发病3个月内)、联合用药及个体化方案。近年来,随着对RA发病机制认识的深入以及分子生物学技术的发展,RA的治疗有了长足进步。中日友好医院风湿免疫科专家将对近年来类风湿关节炎领域出现的治疗新进展进行概述。
缓解病情的抗风湿药
莱氟米特(
爱若华,Leflunomide,LEF)是美国FDA1998年批准用于治疗RA的一种新型免疫抑制剂,最早曾被用于
器官移植排斥治疗。研究表明,LEF能抑制淋巴细胞二氢乳清酸脱氢酶活性,干扰嘧啶的合成。由于LEF对脾脏中B淋巴细胞增殖呈剂量依赖性抑制作用,可使已活化的B淋巴细胞终止于G1期,因此可以抑制B细胞产生IgG和IgM。临床资料显示,LEF还可减少炎症局部巨噬细胞的数量,抑制和RA发病至关重要的TNF和IL-1的产生,并减少基质金属蛋白酶1(MMP-1)的表达。LEF还可以抑制外周血单个核细胞(PBMC)的跨血管内皮细胞游走,从而发挥其抗炎作用。
LEF在治疗RA的临床试验中的副反应是比较轻微的,而且严重的不良反应少见。主要不良反应有:皮疹、乏力、一过性转氨酶升高和白细胞下降,可逆性
脱发、胃肠道反应等。这些副反应在继续服药过程中大多会逐渐减轻或消失;部分患者可在减小剂量或中断一定时间后继续服用的过程中,逐渐减轻或消失。长期使用MTX会导致淋巴瘤等恶性
肿瘤的发生率升高,但根据目前已有的动物实验及临床资料,还没有LEF致肿瘤发生率增高的报道。
生物制剂
1.肿瘤坏死因子抗体(TNF)
TNF是类风湿关节炎中的主要炎性细胞因子,由激活的单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞释放。TNF结合2种受体:TNFⅠ型受体和TNFⅡ型受体。许多类型的细胞均有这些受体的表达,类风湿关节炎患者的滑液中有高浓度的TNF,往往伴骨侵蚀。现已有3种TNF阻断药应用于临床,即:依那西普单抗(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)。TNF抑制剂的主要不良反应有注射部位反应、感染、肿瘤、淋巴增殖性疾病、神经脱髓鞘病变以及狼疮样综合征。
已有研究证实,上述三种TNF抑制剂均可减轻RA关节症状,减少临床活动性和降低类风湿因子及抗环瓜氨酸多肽抗体(抗CCP)的滴度,并可延缓关节的放射学进展。这三种药物治疗RA的总有效率为65%。
2.IL-1拮抗剂
白介素-1(IL-1)产生于单核细胞、巨噬细胞和滑膜面的某些特异细胞,具有促炎作用。人体存在天然白介素-1受体阻滞剂,缺少此阻滞剂就会出现RA症状。
Anakinra是被美国FDA批准用于RA治疗的一种人重组IL-1拮抗剂。因其半衰期短(仅6h),每日给药比每周1或3次更有效。Anakinra主要由肾排泄,中度肾功能降低时排泄减半,重度时减少75%,这类患者需调节剂量和延长用药时间,血药浓度过高时血透和腹膜透析不能降低药量。放射学研究显示,使用Anakinra可减缓关节损害程度,治疗48周后ACR50达18%,ACR70达3%。
Anakirnra最大的不良反应是约有50%~80%的患者注射部位出现皮肤刺激症状,多数患者反应较轻且数周内即可缓解;少数患者反应较重,出现发痒、肿胀、疼痛等;此外约2.1%引发细菌感染。
在不能耐受MTX、
来氟米特和其他TNF抑制剂时或疗效不好时,Anakinra可能是一种有效的治疗药物,但有感染症状者禁用,慢性复发性感染患者慎用,用药中出现感染应立即停药;一些患者会出现中性粒细胞及血小板减少,因此使用中应监测血象;可与MTX联用,但两药均降低白细胞数量,需引起重视,与其他TNF阻滞剂联用会增加感染的危险性,应避免。
最近有研究显示,Anakinra可能对幼年RA、成人Still病、SLE等有效。
3.D20单克隆抗体
利妥昔单抗(
Rituximab, RTX)是一种基因工程嵌合型抗CD20单克隆抗体。随着RA发病机制研究的不断深入,B淋巴细胞的作用日益受到关注。通过RTX对患者体内B淋巴细胞进行暂时清除,来治疗难治性RA取得明显疗效。RTX治疗一般都采取静脉输注的方式给药,虽然减慢输液速度或暂时中断输液可以减轻不良反应的发生程度,但初次输液反应发生率仍较高,可视情况加用抗过敏治疗。
4.共刺激分子CTLA-4
细胞毒T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)是免疫应答反应起始阶段T细胞活化的重要共同活化分子,可以抑制T细胞功能,使T细胞不能被激活,从而抑制免疫反应的发生。在多种风湿病中都发现有CTLA-4等位基因异常和蛋白表达异常。活化的T细胞在RA的发病中起重要作用,因此抑制T细胞的功能从理论上讲可以抑制炎症、控制疾病的进展。
在多种动物模型中进行的临床前研究表明,CTLA4Ig可以有效治疗一些自身免疫性疾病和抗排异作用。美国FDA已在2005年12月批准Abatacept应用于治疗RA。Abatacept
+ MTX对单用MTX无效的RA患者具有一定的疗效,而且是安全的;同时也提示小剂量Abatacept的疗效差,在治疗RA中应该使用较大剂量。Abatacept对那些对抗TNF单克隆抗体治疗无效的患者仍然有效。因此可以预言,它将会在风湿性疾病的治疗中占有一席之地。由于对其认识时间较短,目前的临床研究还仅限于RA。
造血干细胞移植(HSCT)
多项试验结果表明,自体干细胞移植治疗可使多数RA获得缓解,达到ACR50标准。尽管它并不能治愈RA, 但复发后应用移植前无效的DMARDs即可再次缓解。因此对于传统治疗方法,甚至最新的以TNF-α拮抗剂为代表的生物治疗都无反应,病情持续进展的难治性RA来说,造血干细胞移植(HSCT)仍不失为一种很有希望的治疗措施。
目前认为,HSCT诱导RA缓解的机理包括以下几个方面:(1)RA的发病需要多种及多亚群的淋巴细胞参与抗原的递呈、识别和反应,而预处理方案的应用使这些细胞功能发生障碍,甚至凋亡, 即摧毁了自我攻击性淋巴细胞克隆,从而抑制了炎症反应,起到使疾病短期缓解的作用;(2)通过祛除移植物中的淋巴细胞,尽可能减少移植物中异常的淋巴细胞克隆,最大限度地减低T细胞激活所造成的异常免疫功能状态,降低复发的可能;(3)HSCT后免疫重建是疾病长期缓解的基础。免疫重建一般发生于移植后半年,主要为细胞免疫的重建,淋巴细胞各亚群的重建不同步,B淋巴细胞约于移植后6~12个月恢复,而T淋巴细胞需1~2年才能恢复正常,如CD4/CD8淋巴细胞比例倒置可持续至移植后2年。在免疫重建过程中,患者的免疫调节可能达到新的平衡或产生免疫耐受,即对自身抗原决定无反应性和/或反应程度的下降,使RA得以控制甚至治愈。RA患者在接受HSCT后,已破坏的关节在免疫重建中提供新的抗原,能通过负选择而产生免疫耐受。但由于RA的病因并不是单因素的,骨髓的微环境及生存的环境未改变,
RA仍有复发的可能,HSCT后病情的复发可能还有以下原因:自身攻击的淋巴细胞克隆继续存活;自身反应的淋巴细胞克隆再回输;患者原有自身抗原的持续刺激等。这些问题的解决尚有待于更深更广的研究。
免疫净化
主要用于DMARDs治疗效果不佳的患者,目前国内开展的免疫净化有免疫吸附和双膜血浆过滤。血浆净化通过去除有害抗体和循环免疫复合物发挥疗效,它对难治性RA疗效肯定。但是,必须配合有效的DMARDs联合治疗,才能达到病情长期缓解的目的。
双膜过滤的原理是:病人血液通过第一层膜时,有形成分和血浆分离,然后使血浆通过第二层膜,将大分子物质(主要是
免疫球蛋白和免疫复合物)与其余血浆分离,最后弃去大分子物质,将其余血浆和有形成分回输给病人。
免疫吸附方法是让病人血液通过一个挂有葡萄球菌蛋白A(SpA)的层析柱。
SpA是大部分金黄色葡萄球菌细胞壁中都有的一种蛋白质成分,1分子SpA可以和多个IgG分子结合,提示它含有多个类似的结构。现在已经能够应用基因工程的办法生产SpA。SPA免疫吸附治疗除此以外,似乎还通过其他多种机制发挥疗效,而且在不同的疾病各有侧重。SPA治疗RA效果显著,不良事件发生少。
展望
RA的治疗历来都是风湿病学界最关注的课题之一,目前所采用的治疗药物以非特异的免疫抑制剂为主。由于缺乏选择性,长期使用这些药物后,患者患感染性疾病和肿瘤的风险显著增加;此外,传统抗风湿病药物的另一个重要问题是对相当一部分患者疗效不佳,不能阻止病情的进展。近年来基础免疫学研究进展使得精确抑制异常免疫反应的某个环节成为可能,生物制剂治疗风湿病也成为近十年来风湿病治疗最重要的进展之一。但免疫反应本身是一个复杂的网络,应用生物制剂后会对免疫系统的整体产生复杂的影响,因此会出现一些传统免疫抑制剂没有的新问题,有待进一步的研究。