类风湿关节炎治疗进展-糖皮质激素再次从幕后走到台前

 

     上世纪中叶,糖皮质激素一直被用来治疗类风湿关节炎(RA),被认为是治疗RA的“灵丹妙药”。但是,随着人们对糖皮质激素不良作用的不断认识,以及新的治疗药物的使用(或老药新用),在上世纪80年代后,糖皮质激素成为治疗RA的二线、三线药物。

     在RA治疗的“金字塔”方案中,把“非类固醇类抗炎药(NSAID)”、“适当锻炼”、“患者教育”作为最初的治疗措施,是金字塔的底部,对此无效的患者逐步加用青霉胺、金制剂,再上一层是环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX),在金字塔的顶端是试验性药物及糖皮质激素。由此可见,临床医师对于采用糖皮质激素治疗RA已持非常保守的态度。在临床上,糖皮质激素仅用于活动性关节炎同时伴有发热、贫血等全身症状,出现严重内脏受累,以及对NSAID、缓解病情抗风湿药(DMARD)等常规治疗药物无效的患者。且在药物剂量、疗程选择上,主张短期(不超过3个月)和小剂量治疗(泼尼松每日剂量不超过10 mg)。

     近年来,人们对小剂量糖皮质激素治疗RA有了新的认识,对其疗效以及对RA预后的改善有了新的期待,在2007年EULAR年会上,这一点得到充分的体现。

    

    糖皮质激素也是一种DMARD

     荷兰Boers教授大胆地提出,糖皮质激素也是一种DMARD。他和他的同事对1955-2005年间报告的相关研究结果进行分析,最终15项研究符合纳入标准[这些研究都针对早期RA(病程<2年),在第1年服用的泼尼松(或相当剂量的其他糖皮质激素)累计剂量为2300 mg(270~5800 mg),患者同时服用其他DMARD治疗],共对1414例患者进行分析。

     结果显示,糖皮质激素可延缓X线骨质破坏出现。在一项名为COBRA的研究中,研究者采用较大剂量泼尼松治疗,并逐步递减剂量,同时合并使用MTX和柳氮磺吡啶(SASP)。结果显示,联合用药组患者疾病进展较单用SASP组缓慢。经过5年的随访,联合用药组患者每年病情进展的人数仅为单用SASP组的一半。但在此项研究中,对MTX的治疗作用未进行充分讨论。

     在英国皇家学院Choy的研究中,研究者将467例病程<2年的新发RA患者分成4组,分别为MTX组、MTX+环孢素A组、MTX+泼尼松组、MTX+泼尼松+环孢素A组,MTX剂量为15 mg/w;泼尼松连续服用9个月,第1~2周为60 mg/d,以后逐渐减量,第7~28周剂量为7.5 mg/d,再逐渐撤药,第35周时撤药完毕;环孢素A从第4个月开始服用,开始剂量为每日100 mg,以后逐步增加至3 mg/(kg·d)。患者每6个月检查1次,连续观察2年,随访是否有新发的骨质破坏出现。

     结果显示,MTX+泼尼松组或MTX+环孢素A组患者骨质破坏的发生数仅为单用MTX组的一半。这提示,MTX联用泼尼松可减少骨侵蚀的发生,且具有持续的作用(随访期至停用泼尼松后1年)。

     研究者者认为,在早期RA患者中,存在治疗的“机会窗”,如果在这一时期早期联合用药,可以减少骨侵蚀的发生,而且具有持续的作用。但研究者同时指出,尽管MTX联用泼尼松可减少骨侵蚀的发生,但是要改善患者的生活质量,仍需要两种传统意义上的DMARD联用,因为它们具有协同作用。

    

    激素相关不良反应研究

     激素引起的不良反应一直是令医师担忧的问题,但目前的系统评价表明,使用小剂量泼尼松(日剂量<7.5 mg)并不会引起人们所担心的很多不良反应。糖皮质激素引起的不良反应与剂量密切相关,一些不良反应,如骨坏死、激素性肌病、激素性精神症状和胰腺炎在小剂量激素治疗中罕见。

     骨质疏松症是使用激素的一个非常明确的不良反应。尽管骨质疏松及骨折的发生与剂量、疗程密切相关的,但是目前有证据表明,即使每天使用2.5 mg泼尼松,也会增加骨量丢失和骨折的危险性。有研究提示,在服用糖皮质激素的患者中,即使骨密度处于较高的水平,也较容易发生骨折,这说明糖皮质激素相关骨折可能并不完全与骨密度下降有关。值得高兴的是,激素相关的骨质疏松目前已经可以被有效地预防。

     为了进一步增加糖皮质激素的安全性和有效性,近年来,人们不断改进糖皮质激素的品种和制剂类型。其中较为理想的为亚硝基糖皮质激素(nitrosoglucocorticoids)和选择性糖皮质激素受体激动剂。

     另外一种策略为改变糖皮质激素的剂型、工艺,使其释放特性更符合人体生理节律。目前一种新的泼尼松控释片已经进入Ⅲ期临床试验,这种控释片在临睡前服用,服药后4小时,药物才逐步释放,与传统的即释型糖皮质激素相比服用更方便。德国Buttgereit报告了该项临床试验的情况,288例RA患者被随机分成两组,一组采用控释的泼尼松,另一组采用传统的泼尼松制剂,药物剂量均为3~10 mg/d,观察期为3个月,记录与疾病活动有关的实验室和临床指标。

     结果表明,用药2周时控释片组患者晨僵改善优于普通制剂组10%。至用药后3月,该优势更明显,缓释制剂组改善22.7%,而普通制剂组仅改善0.4%。作为炎性反应标志的IL-6水平,在缓释制剂组中降低30%,而普通制剂组无变化。

     为了预防激素相关性骨质疏松,临床常用钙制剂、活性维生素D3、二膦酸盐来预防性治疗。本次年会上报告的一项研究显示,1,25-二羟维生素D3类似物可抑制前致炎细胞因子(前破坏性细胞因子)IL-17的产生,且能够抵抗糖皮质激素对抗炎细胞因子(抗破坏细胞因子)IL-4的抑制作用。因此,1,25-二羟维生素D3类似物可能通过对免疫系统的调节作用增加糖皮质激素的抗炎作用,同时又可减轻糖皮质激素导致的骨量丢失。

     总之,近年来的实验研究和临床研究都强烈提示,糖皮质激素在RA治疗中的作用、地位以及它的长期疗效值得我们关注。