儿童的胃肠外营养相关性
肝病(PNALD),其严重程度各异,可以仅是轻微、短暂的血液相关指标的异常,而严重者则出现胆汁性
肝硬化,甚至肝功能衰竭。
儿童因各种原因接受胃肠外营养(PN),最常见是用于短肠综合症、不完全性肠梗阻及其他原因所致小肠功能衰竭时营养支持。肝功能衰竭是接受PN患儿中较为常见的死亡原因。如果小肠衰竭的基础上应用PN,更容易发生肝衰,儿童和成人的发病率相当。
一、组织学改变
PNALD的组织学改变在成人可能仅见脂肪浸润。在儿童中主要表现胆汁淤积。胆汁淤积的严重程度因个人而异。早期的损害包括胆小管增生、门脉区的急、慢性炎症,肝内和小管内胆红素储留等,如果没有有效的干扰,则出现门脉纤维化,最后完全被胆汁性硬化所取代。肝窦的纤维化也可以很突出。也可以表现慢性
胆囊炎、伴有或不伴有
胆结石。但是肝内胆道病变和肝损害之间的关系还不十分清楚。PNALD的进展可以从几个月到几年。
二、病因学 PN的病人发生胆汁淤积的原因有很多。可能是缺乏肠内营养的刺激导致肝细胞胆汁和胆汁酸分泌减少、胆囊收缩,肠道激素分泌也减少,回肠切除后胆汁酸的再吸收,均破坏了肝内胆汁酸循环,婴幼儿因对胆汁酸的处理能力有限,尤其容易受影响;也可能是小肠切除后胆汁酸肝肠循环被破坏且肠道细菌过度增殖并易位进入肝脏,肠道细菌一方面对肝细胞和肝窦细胞发挥毒性作用,另一方面使胆汁酸去结合和促进初级胆汁酸转化为有肝毒性石胆酸而进一步加重胆汁淤积。血液、腹腔、尿道、肺部的细菌、真菌感染可通过全身炎症反应如淋巴细胞和巨噬细胞产生IL-1、TNF,后者直接抑制肝细胞分泌胆汁过程中的离子转运,并能促进肝窦细胞纤维化,从而造成胆汁淤积。静脉脂肪乳剂代谢产物则可积聚在肝窦巨噬细胞干扰对细菌及其产物的清除并提高其毒性。而且静脉脂肪乳剂富含多不饱和脂肪酸和亚油酸能促进肝巨噬细胞产生前炎症细胞因子。另外,标准的静脉氨基酸成分中缺乏牛磺酸,肠管切除后饮食中通常也不提供牛磺酸,从而限制了肝细胞牛磺酸和胆汁酸的结合,影响了胆汁分泌。标准PN配制中所含的铜、锰两种微量元素也有潜在的肝毒性。两种元素的清除需要经胆汁分泌途径,胆汁淤积导致二者在肝细胞内的积聚。
三、预防与治疗 很多原因还是推测性的,因此很难预防,危险因素的重要程度也因患儿不同而异。可采纳的防治措施包括以下几个方面:
清除全身或局部的感染灶,减少暴露致关重要。继发于肠扭转、坏死性小肠炎等肠黏膜缺血的患儿,应尽早切除有病变的肠段、清洁腹腔。常规咽拭子培养发现菌群改变也有助于预测菌血症。抑制肠道细菌过度增殖,特别是兼性和严格厌氧菌的过度增殖,可口服抗生素。细菌过度增殖可因营养吸收障碍而加剧,应避免食用容易发酵的单糖,也应避免抑制胃酸的成分。造影已证实的狭窄肠段可予外科切除。合理的肠道内营养不可忽视。不仅是尽早的肠道内营养可促进肝细胞内胆汁循环,抑制细菌易位。肠道营养的组分也很重要,如多提供快速氧化的物质有利于减轻网状内皮系统的负荷;摄入抗氧化剂如维生素C、E、N-乙酰半胱氨酸可减少自由基介导细胞因子相关性肝损害。还应适当调整PN的成分和应用方式。PN间断应用可以提供肝细胞足够的营养以提高对肠源性内毒素的抵抗性,减少PN相关性肝损害。是否限制静脉应用脂肪乳和提供氧化长链脂肪酸所须的肉毒碱还有争议。含有牛磺酸 Trophamine,可适用于有PNALD的各年龄段的小儿。监测血中铜和锰的水平,调整PN中铜和锰的含量。其他药物的应用包括乌索脱氧胆酸、CCK等。早期的肠、
肝移植有利于提高重症患儿的长期生存率。对于一部分肠切除术后剩余有功能性肠段足够长,能耐受肠内营养者,发生早期的PNALD,可单独行肝移植,但必须有指征如肝细胞代谢失调或合并门脉高压。对于有肝损害者又行大段小肠切除术,估计将来无法进行肠道内营养,必须依赖胃肠外营养者,早期进行肠移植,肝损害有望逆转;否则,后期必须行肠、肝联合移植,增加病死率。应特别注意短肠综合症患儿肝衰的临床表现和解剖学上肠道正常患儿不同。前者以高胆汁酸血症、肝脾肿大、脾亢多见,而严重腹水、食道静脉出血少见。
(王建设摘译)