慢性丙肝:不同聚乙二醇干扰素治疗方案孰优孰劣?

　　最近，国外报道了IDEAL(Individualized Dosing Efficacy vs. flat dosing to Assess optimaL pegylated interferon therapy,比较个体化用药剂量与固定用药剂量的疗效以评价优化的聚乙二醇干扰素治疗方案)研究的初期结果，该研究比较了聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α-2a(派罗欣)和PEG-IFNα-2b(佩乐能)分别联合利巴韦林(RBV)治疗基因1型慢性丙型肝炎的疗效。针对此报道，国内外一些专家对慢性丙型肝炎中PEG-IFN治疗方案进行了评述。

　　PEG-IFNα-2a在治疗慢性丙型肝炎临床实践中的作用

　　上海交通大学附属瑞金医院感染科 谢青 教授

　　PEG-IFNα-2a(40KD)(派罗欣)自问世以来，在一系列的随机对照研究中，得到了迄今为止最高的慢性丙型肝炎总体持续病毒学应答(SVR)率56%~66%。Fried等进行的国际多中心Ⅲ期临床研究显示，无论基因1型还是基因2/3型，无论基线高病毒载量或低病毒载量，派罗欣联合利巴韦林(RBV)治疗的SVR率均高于普通干扰素联合RBV。PEG-IFN联合RBV已经成为慢性丙型肝炎治疗的金标准。但因为在Ⅲ期临床试验中，患者的选择和随访均比临床实践更严格，可能会得出较高的SVR率，因此临床医生更关注该联合方案在大规模的临床实践中的作用。

　　随着派罗欣在全球范围内广泛应用，加拿大、德国、法国等国家均开展了派罗欣联合RBV治疗慢性丙肝的前瞻性、大样本的临床实践研究，其结果与Ⅲ期注册临床研究基本相似或稍高。加拿大研究(334例)总体SVR率为55%、德国研究(738例)为73%、法国研究(949例)为63%,3项研究中难治的基因1型患者SVR率分别为41%、61%和52%,基因2/3型患者SVR率分别为79%、85%和76%。加拿大研究中由于患者接受了RBV 800 mg/d剂量，因此SVR率偏低。

　　Bourliere等对法国2101例派罗欣联合RBV治疗的患者进行了观察性研究(HEPATYS研究，AASLD 2007年会报道)。结果显示总体SVR率为57%,初治者SVR 率为63%,在初治者中基因1 型SVR 率为52%,再次验证了临床实践与随机对照研究所取得的结果具有一致性。

　　在美国，Backus等对退伍军人进行了回顾性队列研究(Hepatology,2007)，目的是观察日常医疗实践中慢性丙型肝炎患者SVR 率的预测因子。共观察了5944例感染基因1、2、3 型HCV的患者，其中基因1型者占80%,平均年龄51岁，平均体重91.7 kg,糖尿病患者占21%,多为难治性患者，派罗欣联合RBV组2091 例(35%)，PEG-IFNα-2b联合RBV组3853 例(65%)。

　　研究结果显示，派罗欣组较佩乐能组SVR率高(31% 对25%)，有显著性差异(P<0.001)。派罗欣组愿意接受推荐剂量治疗的患者较佩乐能组高14%,分别为41%和36%(P<0.001)。佩乐能组的停药率高。多元回归分析显示，坚持派罗欣治疗组较佩乐能治疗组达SVR的患者约多41%。

　　这项队列研究结果提示派罗欣组患者依从性高于佩乐能组，对于基因1 型丙肝患者，选择派罗欣联合RBV的疗效明显优于佩乐能联合RBV。在本研究中，这两种长效干扰素在剂量上有些不同，派罗欣采用固定剂量，而佩乐能是采用基于体重的剂量，这可能是导致佩乐能组SVR率低于派罗欣组的原因之一。因此从临床试验到临床实践的一系列研究中，派罗欣对慢性丙型肝炎显示出良好且稳定的疗效。

　　慢性丙型肝炎抗病毒治疗——从临床试验到临床实践

　　北京地坛医院消化内科 谢尧 教授

　　众多研究显示，PEG-IFN联合RBV是慢性丙型肝炎治疗的金标准。根据患者丙型肝炎病毒的基因型分别治疗24周和48周，在部分早期病毒学应答患者中甚至需延长至72周，这种根据治疗时的应答调整疗程的个体化治疗方案进一步发展了现行的治疗指南。

　　在联合治疗方案中，RBV对疗效的贡献与干扰素相似，可以有效降低复发率，从而提高SVR率。RBV个体化剂量的疗效优于固定剂量，其总用量与SVR率显著相关，是影响疗效的最重要因素之一。由于RBV可导致贫血等临床症状，影响依从性并最终降低疗效，所以需要通过处理不良反应以尽量保证RBV的用量，达到疗效的最大化。

　　当前使用的PEG-IFN有40 KD(PEG-IFNα-2a,派罗欣)和12 KD(PEG-IFNα-2b,佩乐能)两种，以往单个药物的临床研究未显示两者疗效的差异。最近发布的IDEAL研究，比较了PEG-IFNα-2b 1.5 μg/(kg·w)或1.0 μg/(kg·w)治疗慢性丙型肝炎的疗效，同时与派罗欣180 μg/w的疗效对比，以期获得慢性丙型肝炎抗病毒治疗的最佳方案(图1)。

　　若出现必须处理的RBV副作用，佩乐能治疗组RBV剂量调整为每次减少200 mg,派罗欣治疗组RBV则减量至600 mg,减量后可同时使用促红细胞生成素(EPO)。派罗欣组治疗结束时的病毒学应答率高于PEG-IFNα-2b治疗组，3组的复发率分别为24%、20%和32%,由于派罗欣组的复发率高，使3组SVR率相似，分别为40%、38%、41%。

　　该项研究在设计方案上可能存在一定缺陷。派罗欣组复发率高的原因可能在于RBV的使用不如佩乐能组合理。派罗欣组的RBV剂量为1000~1200 mg/d,低体重者可能因为剂量偏大副作用增加，因而降低治疗依从性，高体重者又会因剂量相对不足而不能获得最佳疗效。此剂量范围在一定程度上相似于固定剂量。在RBV的剂量调整中，派罗欣组由1000~1200 mg/d直接降至600 mg/d,此大幅度的下降会显著降低疗效。虽然试验中使用了EPO,但在降低剂量后使用，也同样造成RBV总治疗剂量的不足。使用EPO的目的应当是降低RBV副作用及其可能带来的风险，从而保证有效剂量。

　　由于存在上述设计差异，在某种程度上该研究很难严格定义为两种PEG-IFN比较的头对头试验，试验结果可能会出现向佩乐能组的偏倚。

　　该试验本身称为个性化剂量和固定剂量疗效的对比，而分组时佩乐能却有两个剂量组，并且两组疗效相似，表明患者可根据体重来选择使用1.5 μg/(kg·w)或1.0 μg/(kg·w)的剂量，作为一例具体的患者既可选择1.5 μg/(kg·w)也可以选择1.0 μg/(kg·w)。该结论和佩乐能之前临床试验结论推荐的用药剂量不符，值得进一步探讨。

　　在临床实践中，临床试验只提供制定方案的依据，医生应结合临床实践，并根据患者具体情况，特别是在治疗过程患者的变化进行个体化处理，包括药物选择、剂量使用和疗程延长。

　　国外相关评论及报道

　　1.2005年，IDEAL试验主要研究者之一John McHutchison博士就该研究接受路透社采访时曾表示，试验双方的RBV剂量减量方案的不同，可能会产生潜在的有利于PEG-IFNα-2b的偏倚。

　　2.美国资深医学记者Liz Highleyman在报道此新闻时写到，总体来说，数据显示治疗结束时派罗欣组应答率较高，PEG-IFNα-2b组治疗结束后复发率较低，所以两组SVR率相似。但两组试验设计不完全匹配，尤其是，PEG-IFNα-2b组接受依体重调节的RBV剂量范围较大，众所周知这可以降低复发率。

　　3.美国纽约西奈山医学中心Douglas T. Dieterich教授表示，临床研究结果需要仔细解读。尽管试验主办方认为其为直接比较研究，但这真是用词不当。

　　IDEAL研究不可能确定哪种药物更有效，因为使用派罗欣的患者接受的RBV治疗方案包括起始剂量和减量方案，与PEG-IFNα-2b治疗者不同。由于RBV对治疗有明确的影响，试验不可能阐明两种干扰素之间的区别。

　　另外，该研究没有双盲对照，医师和患者都知道是使用了PEG-IFNα-2b还是派罗欣，因此该研究存在偏倚。这对于医师和公众都有着重要的警示作用，即要深入和全面地看待结果。否则在每一个案例中，都容易导致对研究结果的错误理解，而认为某种药品劣效，从而使患者可能停止接受对他们而言其实是最佳的治疗方案。

　　医师最终的推荐应结合所有合理的科学证据和自身的专业知识，为每例患者提供一种最佳的治疗。 (摘译自《Liver Health Today》 2008年1月14日)

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