【摘要】
目的 观察和分析慢性
丙型肝炎患者经干扰素联合利巴韦林治疗获得应答后的复发情况及其影响因素。
方法 收集长期随访资料完整的慢性丙型肝炎患者资料纳入回顾性统计分析。治疗方案为聚乙二醇干扰素或普通干扰素联合利巴韦林治疗,疗程依基因型分别为24周(非1b型)或48周(1b型)。主要观察指标为血清HCV RNA载量,影响因素纳入了年龄、性别、HCV基因型、基线HCV RNA载量及干扰素类型.。计量资料用
t检验,计数资料用χ
2检验,影响因素的分析用二分类logistic回归分析。
结果 146例慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗结束后平均随访(33.5±16.4)个月,最短12个月,最长85个月,累计复发率为14.8%。随访第1~6个月内复发概率最大,为8.9%,第7~12个月为1.4%、第13~18个月为1.4%、第19~24个月为1.6%、第25~30个月为1.1%,30个月后未见复发。65.0%(13/20)的复发病例发生于治疗结束后6个月内,但之后2年内仍有35.0%(7/20)病例复发。HCV基因1b型和非1b型患者复发率分别为20.4%和12.2%,两组比较,差异无统计学意义(
P>0.05)。复发和未复发患者平均基线HCV RNA载量分别为(6.86±1.01)log
10拷贝/ml和(6.60±1.21)log
10拷贝/ml,两组比较,差异无统计学意义(
P>0.05);聚乙二醇干扰素α-2b,聚乙二醇干扰素α-2a及普通干扰素α治疗后复发率分别为12.1%、14.0%及15.0%,组间比较,差异无统计学意义(
P>0.05);复发患者的平均年龄为(46.15±11.89)岁,高于未复发患者的(37.41±10.65)岁,两组比较,差异有统计学意义(
t=3.352,P=0.001)。
结论 接受病毒基因型指导的标准抗病毒方案的患者,只有年龄与复发显著相关,高龄患者容易复发。基因型指导的抗病毒方案基本上消除了病毒因素对治疗应答的影响。
各国的丙型肝炎防治指南均将慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者抗病毒治疗结束后随访半年中血清HCV RNA水平在检测限以下定义为持续病毒学应答(sustained virus response,SVR),认为获得SVR的CHC患者达到临床治愈。然而临床实践中,我们发现仍有患者在获得SVR后出现复发,且有关的临床研究资料非常有限。为探讨CHC患者长期随访中的复发情况及影响复发的相关因素,本研究回顾性收集了146例完成抗病毒治疗获得治疗结束应答(end of treatment response,ETR)且至少随访12个月的CHC患者的临床资料进行研究。
资料与方法
1.研究对象:收集2004至2010年在第三军医大学西南医院感染科门诊就诊或住院收治的CHC患者资料,诊断符合2004年丙型肝炎防治指南。排除
慢性乙型肝炎等其他病毒性
肝病、失代偿的肝脏疾病、酒精性肝病、药物性肝病、人类免疫缺陷病毒感染及免疫性疾病等。已完成抗病毒治疗获得治疗结束应答且至少随访12个月。
2.HCV RNA定量和病毒基因分型:血清HCV RNA定量采用实时荧光定量PCR法检测,试剂为HCV核酸扩增荧光检测试剂(购自上海科华生物工程有限公司),最低检测值为1×103拷贝/ml。病毒基因分型采用Sim-monds基因分型法,具体操作参照文献[3]。
3.治疗方案:聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)α-2a(180 μg)或Peg-IFN α-2b(1.5 μg/kg)每周1次皮下注射;或普通干扰素(IFN )α 5~6MU,隔天一次,皮下注射;均联合利巴韦林(ribavirin,RBV),800~1200 mg/d,分次口服。HCV基因1 b型治疗48周,基因非1 b型治疗24周。
4.复发定义:复发指标准治疗结束时血清HCV RNA在检测限以下,但在释放过程中血清HCV RNA反弹至检测限以上。未复发是指标准治疗结束时且全程随访中HCV RNA均在检测限以下。
5.随访:治疗结束答应后观测血清HCV RNA载量,第1年每3个月1次,随后每6个月1次。随访时间平均为(33.45±16.41)个月,最短12个月,最长85个月。
6.统计学方法:所有数据用SPSS 18.0统计软件进行分析。连续的变量采用t检验,数据以均数±标准差(x±s)表示;率的比较用Pearson χ2检验及Fishier精确概率法检验。同时采用二分类logistic回归对年龄、性别、HCV RNA基线载量、HCV基因分型及抗病毒治疗的干扰素类型5个复发相关影响因素进行分析。复发率=(随访时该时段新发生的复发病例数/该时段随访病例总数)×100%,累计复发率用Kaplan-Meier法计算得出,P<0.05为差异有统计学意义。
1.一般情况:共入选CHC患者146例,其中男性93例,女性53例;年龄15~73岁,平均年龄(38.60±11.20)岁。抗-HCV阳性,HCV RNA平均载量为(6.64±1.18)log10拷贝/ml。
2.临床特征:146例患者中,120例(82.0%)检测了HCV基因分型,1b型54例(45.0%);非1b型共66例,其中2s型21例(17.5%),3型27例(22.5%),6a型18例(15.0%)。134例(92.0%)患者检测了HCV RNA基线载量,其平均载量为(6.64±1.18)log10拷贝/ml。93例患者用Peg-IFN α-2a(180 μg,每周1次),33例用Peg-IFN α-2b(1.5 μg/kg,每周1次),20例用IFN α(5~6 MU,隔日1次),均联合RBV(800~1200 mg/d)口服,均为初始治疗。
3.长期随访中的复发与累计复发:复发最早发生于停药随访的第1个月,最晚于随访的第26个月。按每6个月为一个随访时间段计算复发率。其中第1~6个月的复发率为8.9%(13/146)、第7~12个月为1.4%(2/146)、第13~18个月为1.4%(2/142)、第19~24个月为1.6%(2/122)、第25~30个月为1.1%(1/88),第31~85 个月未见复发(0/69)。第1~6个月的复发率与其他时间段的复发率间的差异比较分别为:8.9%比1.4%(第7~12个月;χ2=8.503,P=0.006);8.9%比1.4%(第13~18个月;χ2=8.19,P=0.006);8.9%比1.6%(第19~24个月;χ2=6.64,P=0.014);8.9%比1.1%(第25~30个月;χ2=5.89,P=0.020).此外,其余各时间段的复发率之间比较,差异均无统计学意义(P值均>0.05)。用Kaplan-Meier法计算出各随访时间段的复发累计率分别为8.9%(第1~6个月)、10.3%(第1~12个月)、11.8%(第1~18个月)、13.6%(第1~24个月)及14.8%(1~26个月)。累计复发率在第1~6个月内上升最快,随后时间段中逐渐增加,随访至26个月时达到最高,26个月后趋于稳定,见图1。由此可见,复发在结束治疗后6个月内发生的可能性最大,占65.0%(13/20),但之后仍有35.0%(7/20)的患者存在复发的危险性,2年后未见复发病例。
4.复发与病毒基因型:146例CHC患者中120例(82.2%)检测了HCV基因分型。HCV基因1b型患者54例,其中11例(20.4%,11/54)复发;HCV基因非1b型患者66例,其中8例(12.1%,8/66)复发。两组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
5.复发与病毒基线载量:146例CHC患者中,134例(91.8%)检测了HCV RNA基线载量。复发的患者有20例,其HCV RNA平均基线载量为(6.86±1.01)log10拷贝/ml。而未复发的患者有114例,其HCV RNA平均基线载量为(6.60±1.21)log10拷贝/ml,两组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
6.复发与抗病毒治疗的干扰素类型:146例CHC患者中,93例用Peg-IFN α-2a联合RBV治疗,其中13例复发(14.0%,13/93);33例用Peg-IFN α-2b联合RBV治疗,其中4例复发(12.1%,4/33),两组复发率的差异无统计学意义(P>0.05)。而普通干扰素联合RBV治疗患者的复发率为15.0%(3/20),与Peg-IFN α-2a联合RBV及Peg-IFN α-2b联合RBV的复发率相比较,差异均无统计学意义(P值>0.05)。
7.复发与性别、年龄:20例复发患者的平均年龄为(46.15±11.89)岁,而126例未复发的CHC患者的平均年龄为(37.41±10.65)岁,两组年龄总体方差齐,差异有统计学意义(t=3.352,P<0.05)。复发患者中男性占70.0%(14/20),而未复发患者中男性占62.7%(47/79),两组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
8.复发相关影响因素的logistic回归分析:146例CHC患者的复发相关影响因素的logistic回归分析结果见表1。提示在病毒基因型指导的标准抗病毒治疗方案下,年龄与复发相关,而性别、HCV RNA基线载量、HCV基因分型及抗病毒治疗的干扰素类型与复发不相关。
讨论
CHC患者抗病毒治疗结束后,随时间而发生的复发概率是临床医师关心的重要问题之一,这将是临床医师对CHC患者抗病毒治疗管理的依据。本研究结果显示,复发最多发生在随访的第1~6个月内,复发率为8.9%,显著高于其他时间段的复发率,提示抗病毒治疗结束后半年内是随访的重要时间段,这与各国指南推荐的随访时间段是一致的。尤其值得关注的是,本研究显示复发患者中有35.0%的患者复发发生于抗病毒治疗结束6个月后,最晚发生于第26个月,提示抗病毒治疗结束后6个月后仍存在复发的危险性,应重视随访,2年后未见复发才能考虑临床痊愈。Teuber等报道15例CHC患者在标准抗病毒治疗结束后,12个月以上的长期随访中,有2例(13.3%)在随访12个月后出现复发。Khokhar报道57例慢性丙型肝炎患者完成干扰素联合利巴韦林治疗获得SVR后进行了平均2.6年的随访,有8.8%(5/57)的患者出现复发,复发的平均时间是23.6个月(14~32个月)。这些研究结果均提示CHC患者标准抗病毒治疗结束后2年内应加强随访。
本研究对HCV基因分型、HCV RNA平均基线载量、治疗所用的干扰素类型、年龄及性别5个复发的影响因素进行分析,显示接受病毒基因型指导的标准抗病毒治疗方案(1b型疗程48周,非1b型疗程24周)的患者,只有年龄与复发显著相关,高龄患者容易复发;HCV基因1b型CHC患者的复发率高于HCV基因非1b型CHC患者,但差异无统计学意义,提示基因型指导的抗病毒方案基本上消除了病毒因素对治疗应答的影响。此外,性别、干扰素类型及HCV RNA基线载量对复发影响不明显,由于复发病例少,该问题需要进一步观察。
以上来源:李权润,张长江,熊瑜琳,朱研,谭朝霞,胡亚君,袁婧,王小红。《干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎长期随访中的复发及其影响因素》。《中华肝脏病杂志》。2012年5月第20卷第5期