【摘要】 目的 评价HBV DNA高载量孕妇妊娠后期
拉米夫定抗病毒治疗的有效性、安全性及相关母婴结局。
方法 选择HBV DNA > 1×106拷贝/ml 且妊娠20-34周口服拉米夫定孕妇164例,选择同期未治疗孕妇92例为对照组。所有婴儿出生后接受主、被动联合免疫,观察至7月龄。统计两组孕妇治疗前及分娩前HBV DNA水平、HBV标志物、肝肾功能和血常规,及婴儿出生时、1月龄、7月龄的HBV的标志物,比较分析拉米夫定治疗的HBV母婴传播率、治疗应答率、肝功能复常率、不良反应、妊娠合并症及婴儿畸形、发育情况。计量资料数据组间比较用t 检验,计数资料组间比较采用x2检验或者Fisher’s精确概率法。
结果 拉米夫定组160例孕妇分娩前HBV DNA下降对数值>2 log10拷贝/ml,治疗应答率达97.56%(160/164),分娩前拉米夫定组的HBV DNA水平为(3.72±1.78)log10拷贝/ml,明显低于对照组[(7.83±0.67) log10拷贝/ml],t=-22.359,P<0.01。拉米夫定组分娩前肝功能肝功能复常率未90.20%,明显高于对照组的55.88%(x2=13.349,P<0.01);HBeAg滴度为(957.73±458.42)S/CO,显著低于对照组的(1296.34±383.14)S/CO,t=-5.410,P<0.01。出生时,拉米夫定组与对照组婴儿HBV母婴垂直传播率分别为15.24%(25/164)和30.43%(28/92);随访至7月龄,两组婴儿母婴垂直传播率分别为0和8.7%(8/92),x2=14.721,P<0.01。拉米夫定组无一例患者因不能耐受拉米夫定而中途退出,也无一例婴儿发生先天畸形。两组在产后出血、孕龄、婴儿性别比、婴儿提质量及apgar评分方面的差异无统计学意义。
结论 妊娠后期口服拉米夫定能明显降低HBV母婴垂直传播率,促进孕妇肝功能复常,且近期安全性尚可。
目前采取的婴儿主、被动联合免疫主要是减少HBV产时传播及产后水平传播,可使感染率降低80%~95%,但难以阻断HBV宫内感染的发生。母亲血清HBV DNA≥1×108拷贝/ml,新生儿出生后即使用标准主、被动联合免疫预防,母婴垂直传播率仍高达8.5%。今年来有研究报道妊娠期间口服拉米夫定可以进一步降低HBV的母婴垂直传播率。本院自2007年开始于妊娠后期在患者充分知情同意下进行拉米夫定抗病毒治疗,现对164例患者于妊娠期间进行拉米夫定抗病毒治疗的母婴阻断疗效及母婴安全性资料报道如下。
资料与方法
1.研究对象:选择2007年5月至2010年11月在本院妇产科就诊行产前检查的HBeAg阳性且血清HBV DNA >1×106拷贝/ml孕妇。经本院伦理委员会批准在充分沟通后签订知情同意书于妊娠后期(20~34周)应用拉米夫定抗病毒治疗。选择同期血清HBV DNA>1×106拷贝/ml、HBeAg阳性且未治疗的孕妇作为对照组。排除标准:合并其他肝炎病毒及人类免疫缺陷病毒感染;产前B超提示婴儿畸形;妊娠前半年内使用干扰素货核苷类似物抗病毒治疗;丈夫未HBV携带者货慢性乙型
肝病患者。
2.治疗方案:拉米夫定组孕妇与妊娠20~34周口服拉米夫定100 mg/d抗病毒治疗直至分娩,未进行任何治疗者作为对照组。新生儿出生后均采用主、被动联合免疫接种,即刻及出生后15 d 分别肌肉注射乙型肝炎
免疫球蛋白200U(购自四川蜀阳有限公司,规格为200U/支),0、1、6个月每次肌肉注射基因工程乙型肝炎疫苗20µg(购自长春生物制品研究所,规格为10µg /支)。
3.资料收集:回顾性收集患者治疗前(对照组选取初次妇产科就诊时间)、分娩前患者血尿常规、肝肾功能、HBV标志物及HBV DNA;所有新生儿出生即刻(预防免疫前)、1月龄、7月龄分别采集静脉血检测HBV标志物及HBV DNA水平,收集相关检测结果。血尿常规及肾功能由本院检验科专人完成,肝肾功能能用前自动生物化学分析仪检测;HBV标志物用酶联免疫吸附法检测(试剂购自美国Abott 公司);HBV DNA用荧光定量PCR发检测(试剂盒购自上海科华生物工程股份有限公司)。
4.观察指标:(1)疗效指标:肝功能异常率、肝功能复常率、治疗应答率、母婴垂直传播率;(2)安全性指标:对抗病毒药物的不良反应及耐药性、妊娠及分娩并发症(妊娠期
高血压疾病、妊娠肝内胆汁郁积症、产后出血、早产、羊水过少等)、新生儿生长发育指标(身长、体质量)、新生儿畸形率。
5.诊断标准:新生儿出生时外周血HBV DNA和(或)HBsAg阳性为母婴HBV垂直传播;出生时外周血HBV DNA和(或)HBsAg阳性并持续至1月龄以上者为宫内传播,1月时转阴为产时传播。根据抗病毒治疗后HBV DNA对数值下降≥2 log10拷贝/ml作为病毒学应答和治疗有效的标准。
6.统计学方法:用SPSS13.0软件进行统计学分析。计量资料数据采用均数±标准差( ,±s)表示,组间比较用t检验;计数资料用率表示,组间比较采用x2检验或者Fisher’s精确概率法,以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.基本资料:拉米夫定组共收集164例,对照组收集92例。164例拉米夫定治疗组中119例于孕妇20~27+6周进行拉米夫定抗病毒治疗,另45例于孕28~34周行拉米夫定抗病毒治疗(仅1例32周后治疗);4例患者于孕前半年前有抗病毒治疗史。与对照组在年龄、孕次、HBV DNA水平、ALT水平、肝功能异常率及既往抗病毒治疗等情况的差异无统计学意义。
孕期拉米夫定抗病毒治疗阻断HBV母婴传播的疗效:拉米夫定组164例婴儿出生时HBV DNA均阴性,25例新生儿出生时HBsAg阳性,HBV母婴传播率未15.24%(25/164);随访至7月龄时HBsAg均转阴,母婴HBV宫内传播率为0。对照组92例婴儿出生时有28例HBsAg阳性,其中9例HBV DNA阳性,HBV母婴传播率为30.43%(28/92);7月龄时8例婴儿HBsAg阳性,且HBV DNA亦阳性,宫内感染率为8.70%(8/92)。
3.妊娠中晚期拉米夫定抗病毒治疗对母体HBV DNA、HBeAg及肝功能的影响:拉米夫定组孕妇分娩前HBV DNA、ALT及HBeAg水平与肝功能异常率较对照组明显降低(P<0.05),其中16例HBV DAN转阴,仅4例分娩前HBV DNA对数值下降<2 log10拷贝/ml, 治疗应答率为97.56%。拉米夫定组46例患者肝功能复常,肝功能复常率明显高于对照组(P<0.05)。
4.妊娠中晚期应用拉米夫定的母儿安全性观察:拉米夫定组孕妇与妊娠期间服药至分娩前,无一例患者因不能耐受而中止治疗。孕妇在孕龄、产后出血率、剖宫产率、新生儿出生体质量、身长、新生儿窒息率、新生儿畸形率等方面与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05);随访中拉米夫定组婴儿无一例发生先天畸形。
讨论
目前临床上主要采用主、被动联合免疫方法阻断HBV的母婴垂直传播,但不能阻断HBV的宫内传播。免疫失败与孕妇血清的HBV DNA水平相关。当孕妇血清中HBV DNA水平>1×108拷贝/ml時,即使采取免疫方法,宫内感染率仍高达43%,当HBV DNA水平<1×106拷贝/ml時,將減少30%的HBV母婴传播风险,而HBV DNA降至1×104拷贝/ml以下时,几乎不发生宫内感染。因此采用高效安全的抑制HBV复制药物,降低孕妇体内HBV DNA含量,可进一步减少HBV宫内感染率。本研究的患者经过拉米夫定抗病毒治疗后,分娩前HBV DNA载量明显降低,应答率打97.56%,最终无一例婴儿发生宫内传播,较对照组宫内传播率(8.7%)明显降低,提示拉米夫定可在降低母体病毒含量的同事减少胎儿HBV宫内感染的发生。孕期抗病毒治疗可弥补单纯性新生儿主、被动联合免疫的不足,联合治疗可明显降低HBV母婴垂直传播率。
妊娠合并肝炎容易发生产后出血、胎儿低体质量、胎儿窘迫、早产、死胎、新生儿窒息等不良事件。在本研究中,孕妇分娩前肝功能复常率达90.02%,明显高于对照组的55.88%,提示孕期拉米夫定抗病毒治疗能明显改善母体肝功能状况,在降低HBV母婴传播风险的同时稳定母体的肝功能,可减少肝炎的活动,在一定程度上减少不良妊娠事件的发生及利于妊娠的维持。
初始,根据
艾滋病拉米提放定的临床应用,美国食品药品管理局将拉米夫定定位妊娠C类药物,随着拉米夫定再妊娠期安全性数据的不断增加,当前,针对
慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,美国国立卫生研究院(NIH)将其升为妊娠B类药物。Xu等报道一项随机、双盲、多中心的临床研究结果显示,妊娠第3周给予母体拉米夫定治疗可以明显降低新生儿HBV的感染率。也有在妊娠早期货妊娠全程使用拉米夫定的有效性与安全性的报道,苏关关等报道,38例女性患者在服用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎期间意外妊娠,在患者充分知情后,患者自己坚持继续妊娠,同事继续全程使用拉米夫定,所有孕妇在妊娠期间没有肝炎活动;产后1年,新生儿的HBsAg阳性率为0,;没有出现产妇的产科并发症及新生儿缺陷。全世界已有大量孕妇服用拉米夫定抗人类免疫缺陷病毒,并证明其安全有效,国外抗逆转录酶药物妊娠登记处显示有3583例孕妇(其中1391例妊娠早期)使用药物治疗,其婴儿出生缺陷率不高于疾病控制中心的群体监测数据。近年来,随着拉米夫定于妊娠期安全性资料的不断增多,目前临床上对于高危HBV感染妇女应用拉米夫定者也在逐步增多。本研究中拉米夫定治疗组孕妇在孕龄、产后出血率、剖宫产率、新生儿出生体质量、身长、新生儿窒息率、新生儿畸形率等方面与对照组唔明显差异,且拉米夫定治疗组婴儿无一例发生先天畸形。由此可见,对于HBV高载量孕妇于妊娠中晚期应用拉米夫定抗病毒治疗不仅能有效阻断HBV母婴传播,而且近期安全性较高,与各文献报道结果相似。HBV宫内感染是近年来HBV母婴传播的瓶颈,因此,妊娠中晚期应用拉米夫定抗病毒治疗可能不失为一种安全有效的HBV母婴垂直传播的阻断方法。
参考文献:江红秀,韩国荣,王翠敏,季莹。《妊娠后期拉米夫定抗病毒治疗HBV DNA高载量孕妇的母婴结局分析》。《中华肝脏病杂志》。2012年12月第20卷12期