【摘要】
目的 观察
阿德福韦酯(ADV)联合
安络化纤丸治疗
慢性乙型肝炎患者的临床疗效。
方法 治疗组36例采用ADV联合安络化纤丸治疗,对照组36例单用ADV治疗,治疗48周后,观察治疗前后的肝功能、
肝纤维化指标、HBV DNA及肝组织学。统计学分析采用
t检验或
x2检验。
结果治疗48周后,治疗组和对照组患者在肝功能、血清纤维化标志物及肝脏组织学均有改善,治疗后两组患者在ALT、AST、总胆红素、
白蛋白、肝组织炎症活动度积分和HBV DNA阴转率方面比较,差异无统计学意义。治疗组和对照组患者治疗后血清肝纤维化标志物透明质酸(HA)值分别为(101.58±30.11) μg/L、(182.25±117.59)μg/L;层黏连蛋白(LN)值分别为(147.89±41.72) μg/L、(181.50±56.96)μg/L ;Ⅳ型胶原蛋白(CⅣ)值分别为(38.75±9.50) μg/L、(74.92±31.14) μg/L,治疗组患者的HA、LN、CIV值与对照组比较,t值分别为3.987、2.856、6.666,
P值均<0.05,差异均有统计学意义。治疗组治疗前后肝组织纤维化积分分别为12.28±3.16、10.61±2.37,治疗前后比较,
t=2.532,
P<0.05,差异有统计学意义;对照组治疗前后肝组织纤维化积分分别为12.17±3.01、11.36±2.93,治疗前后比较,
t= 1.151,
P>0.05,差异无统计学意义。
结论 ADV联合安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎患者具有良好的抗肝纤维化作用,患者获得明显肝组织学改善。
慢性乙型肝炎(CHB)病理改变主要表现为肝细胞炎症坏死及肝纤维化,所以CHB的治疗主要目标之一即减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展。评判CHB治疗疗效的金标推是肝组织学检查。阿德福韦酯(adlovir dipivmal, ADV)是目前临床广泛应用的抗乙型肝炎病毒核昔类药物之一。安络化纤丸是用于治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的中成药制剂,具有抗肝纤维化作用。目前此两种药物联合使用的临床资料有一定的报道,但观察指标多仅局限于血清学指标。本研究应用安络化纤丸联合ADV治疗CHB观察治疗前后患者肝组织学改变,现报道如下。
资料与方法
1.病例选择:72例患者均为2008年10月至2010年6月就诊于中南大学湘雅二医院门诊的CHB患者,其诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的诊断标准。 72例患者中47例HBeAg阳性,25例HBeAg阴性。随机分为治疗组和对照组,治疗组36例采用ADV联合安络化纤丸治疗,对照组36例单用ADV治疗。治疗组中男性29例,女性7例。平均年龄(39.0±8.0)岁,平均病程(5.6±2.1)年。对照组中男性31例,女性5例,平均年龄(41.0±9.0)岁,平均病程(5.2±3.4)年。两组患者治疗前在年龄病程、症状,体征、肝功能和肝纤维化指标、HBV DNA以及Modified Chevalier积分方面进行统计学分析,差异均无统计学意义(
P>0.05)。
2.治疗方法:治疗组口服ADV 10mg,每日1次,购自江苏正大天晴药业公司。安络化纤丸6g,每日3次,购自森隆药业有限公司。对照组口服ADV10 mg,每日1次。两组患者疗程均为48周,两组患者均没有使用其他护肝药物。48周后,两组患者继续服用ADV至达到《慢性乙型肝炎防治指南》的停药标准。
3.观察指标:(1)血清学检查:治疗前后检测ALT、. AST.总胆红索(TBil)、白蛋白(Alb)、肾功能、HBV DNA载量及肝纤维化标志物:透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、 IV型胶原蛋白(C IV);(2)病理学检查:两组患者分别于基线、48周时在B型超声引导下一次性穿刺针行1s快速肝穿刺
肝病理组织学检查,①肝织织切片:标本予10%中性甲醛溶液固定,石蜡包理连续切片,片厚4μm,常规HE染色,特殊染色包括网状纤维染色。肝组织长度≥l cm,.镜下显示3个汇管区或以以上。②肝组织病理学双盲评价:对肝组织病理切片及蜡块进行盲法处理后,按照Malified Chevalier肝组织学括动指数评分方法,评估肝脏组织坏死炎症和纤维化的积分。
4\统计学方法:计量资料采用SPSS 16.0版本,统计分析采用
t检验或
x2检验,
P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1、两组患者HBV DNA阴转率和肝功能检查结果:疗程结束时,两组患者血清HBV DNA水平均明显下降,HBV DNA阴转率在治疗组为91.7%(33/36),对照组为86.1% (31/36)。两组患者血清HBV DNA阴转率比较,
x2=0.141,
P=0.708,差异无统计学意义。两组患者治疗后ALT、AST、TBil、Alb比较,差异无统计学意义。两组患者治疗后肝功能指标血清ALT、AST、 TBil、 Alb值均减低,与治疗前比较,差异有统计学意义。
2.两组患者血清肝纤维化标志物的变化情况:治疗后,两组患者血清HA、LN、C IV检测结果均较治疗前下降,与治疗前比较,
P<0.05,差异有统计学意义,见表2。疗程结束时,治疗组和对照组血清纤维化标志物HA分别为(101.58±30.11) μg/L、(182.2±117.59) μg/L。两组比较,
t=3.987,
P<0.05,差异有统计学意义;治疗组和对照组血清LN分别为(147.89±41.72)μg/L、(181.50±56.96)μg/L,两组比较,
t=2.856,
P<0.05,差异有统计学意义;治疗组和对照组血清C IV分别为(38.75±9.50)μg/L、(74.92±31.14)μg/L,两组比较,
t=6.666,
P<0.05,差异有统计学意义。
3、
两组患者肝组织学积分变化情况:两组患者治疗后肝组织炎性活动度均明显改善,与治疗前比较,差异有统计学意义(
P<0.05);两组患者治疗后肝纤维化程度均有改善,以治疗组更为明显,与治疗前比较,差异有统计学意义(
P<0.05);对照组治疗后纤维化积分有下降,与治疗前比较,差异无统计学意义。
4、患者治疗前后肝活组织病理学检查结果:疗程结束时,患者肝组织病理有不同程度的好转,汇管区、肝小叶内炎症及纤维化明显改善。治疗组编号008患者治疗前:肝组织结构破坏,肝板排列紊乱,肝小叶内大量点灶性及大片状坏死,肝细胞普遍性肿胀,汇管区大量淋巴细胞浸润,重度界面性炎症,见桥样坏死及融合性坏死;汇管区及坏死区纤维化,形成大量的芒状纤维及纤维间隔,至肝小叶结构明显变形,见结节;治疗后:肝组织结构完整,肝板排列整齐,肝小叶内少量点灶性及小片状坏死,肝细胞局限性肿胀,汇管区中量到大量淋巴细胞浸润,轻度界面性炎症,见炎症吸收的桥样坏死;汇管区及坏死区纤维化,形成少量的芒状纤维及纤维间隔。对照组编号022患者治疗前:肝组织结构破坏,肝板排列紊乱,肝小叶内大量点灶性及大片状坏死,肝细胞普遍性肿胀,汇管区大量淋巴细胞浸润,重度界面性炎症,见融合性坏死;汇管区及坏死区纤维化,形成大量的芒状纤维及纤维间隔,至肝小叶结构明显变形,见结节;治疗后:肝组织结构完整,肝板排列整齐,肝小叶内少量点灶性及小片状坏死,肝细胞局限性肿胀,汇管区中量到大量淋巴细胞浸润,轻度界面性炎症,见炎症吸收的桥样坏死;汇管区及坏死区纤维化,形成大量的芒状纤维及纤维间隔,至肝小叶结构轻度变形,未见结节。
讨论
CHB的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗,经干扰素或核苷类抗病毒药物治疗后,肝组织病理学可见纤维化甚至
肝硬化有所减轻,因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。ADV是2002年批准的第二种核苷类抗乙型肝炎病毒的药物,与
拉米夫定相比,耐药突变率低且发生晚,与其他核苷类药物无交叉耐药。目前已广泛应用于CHB的抗病毒治疗。
安络化纤丸是国家药监局批准治疗CHB及早、中期肝硬化的药物,其主要成分为龟板、鳖甲、生地黄、三七、水蛭、地龙、僵蚕、白术、郁金、牛黄、大黄、水牛角浓缩粉等,具有健脾养肝、活血凉血、软坚散结、化瘀生新的疗效,可能通过抑制基质金属蛋白酶-2的活性,促进肝纤维降解吸收,而达到抗肝纤维化的目的。实验研究以及临床应用表明其具有良好的抗肝纤维化作用。
核苷类抗病毒药物联合抗纤维化中成药制剂是目前治疗CHB合并肝硬化的热点之一。有研究结果显示,用恩替卡韦、
替比夫定联合安络化纤丸,或ADV胶囊与
复方鳖甲软肝片、肝苏片、安络化纤丸联合治疗CHB合并肝硬化患者,联合治疗组在症状改善、肝功能恢复、HBeAg血清学转换及HBV DNA阴转方面,均优于单用核苷类药物组,且差异具有统计学意义。但上述研究多数只观察了血清学指标,判断CHB肝纤维化程度及其炎症活动度,目前“金标准”是肝活组织病理检查,肝组织病理学也是评价肝脏疾病进展和疗效判定的最准确手段之一。
我们的研究结果显示,两组患者治疗后血清HBV DNA水平和肝功能指标以及肝组织炎性反应活动度均明显改善,与治疗前比较,差异有统计学意义。但治疗后两组在肝功能恢复和HBV DNA阴转和肝组织炎性反应活动度方面比较,差异无统计学意义,说明安络化纤丸对抗病毒和肝组织炎症恢复没有明显作用。而两组患者血清HA、LN、C IV结果均较治疗前明显下降,且治疗后治疗组与对照组比较,差异有统计学意义。肝活组织检查纤维化评分以治疗组改善明显,与治疗前差异有统计学意义,而对照组虽然纤维化积分下降,但与治疗前比较,差异无统计学意义。说明安络化纤丸具有良好的抗肝纤维化作用,与ADV联合应用能显著提高抗肝纤维化的治疗效果。
综上所述,抗病毒治疗是CHB治疗的基础。由于其发病机制相当复杂,寻找多途径、多靶点的药物联用,会比单一用药更加有效。抗乙型肝炎病毒药物ADV与安络化纤丸联合使用后,肝组织炎性反应活动度、纤维化程度改善更为显著。且患者对ADV
和安络化纤丸耐受性良好,患者治疗前后肾功能比较,无异常变化,无明显不良反应,值得临床推广使用。
以上来源:蒋永芳,马静,贺波,李耐萍,唐伟,龚国忠。《阿德福韦酯联合安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎的疗效》。《中华肝脏病杂志》。2012年5月第20卷第5期