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乙肝治疗研究进展
阿德福韦酯耐药与HBV基因型的关系研究
来源: 百济药房药讯 作者:百济动态 浏览:
发布时间:2012/2/16 10:40:00
导读:目前临床应用的
阿德福韦酯
是阿德福韦的前体,在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。有临床实验对阿德福韦酯治疗前后乙型肝炎病毒耐药变异情况及其与病毒基因型的相关性进行了研究。
刘洁 王勤英 窦永青 王晓燕 张玲荣 赵龙凤等人研究了阿德福韦酯耐药与HBV基因型的关系,以期为临床治疗前评估以及优化治疗方案提供依据,现报道如下。
一、资料与方法
1. 研究对象:选择山西医科大学第一临床医院感染病科2008年2月-2009年2月住院及门诊病历资料完整的86例
慢性乙型肝炎
(CHB)患者。入选标准:(1)HBV DNA≥105IU/ml;(2)ALT≥2×正常值上限;(3)首次应用核苷(酸)类似物抗病毒药物治疗且年龄≥18岁。排除标准:(1)合并其他肝炎病毒感染或合并
肝癌
、自身免疫性疾病、
糖尿病
及肾功能异常者;(2)近6个月使用过免疫抑制剂者、妊娠或哺乳期妇女。
2. 仪器与试剂:HBV DNA提取试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司;PCR仪PTC-200购自美国Bio-red公司;2000bp DNA Marker、含20mmol/L Mg2+的10倍缓冲液、TapDNA聚合酶、4种dNTP均购自大连宝生物有限公司,PCR引物由上海基康生物有限公司合成。
3. 方法:收集患者治疗前空腹采取的血清,用巢式PCR法检测HBV基因型[1]。患者口服阿德福韦酯10mg/d治疗48周,在治疗第12、24、48周时分别用荧光定量PCR检测HBV DNA载量,用全自动生物化学分析仪检测ALT水平,用酶联免疫吸附法检测HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc。治疗结束后,选取治疗有效但HBV DNA未转阴患者以及无效和出现病毒学突破的患者,用巢式PCR-DNA测序法分别检测治疗前和治疗后血清标本的HBV DNA位点,扩增产物送至北京奥科生物有限公司检测其是否存在rt181、rt236位点发生变异。疗效判断标准:(1)有效:完全应答:HBV DNA转阴,ALT≤40U/L,HBeAg发生血清学转换;部分应答:HBV DNA较基线下降水平≥2log10IU/ml,但HBV DNA载量>1×103IU/ml;(2)病毒学突破:HBV DNA比治疗中最低点上升1log10IU/ml;(3)无效:未达到上述标准者。
4. 统计学方法:所有数据采用SPSS11.0统计学分析,两组均数比较用t检验,率的比较用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
二、结果
1. 一般情况:86例CHB患者的基因型以及临床一般资料见表1。86例CHB患者中,76例治疗有效,包括26例患者HBV DNA未转阴、50例患者HBV DNA转阴,9例(2例B型基因型,7例C型基因型)治疗无效,1例(C型基因型)出现病毒学突破。
2. CHB患者阿德福韦酯治疗前后HBV耐药变异情况及与基因型的关系:86例CHB患者治疗48周后,选取治疗有效但病毒未转阴患者以及9例无效和1例发生病毒学突破的患者,分别用巢式PCR法检测其治疗前、治疗后留取的血清样本HBV DNA位点,观察rt181、rt236位点变异情况。结果显示治疗前后两位点碱基序列曲线图、颜色完全相同,提示该组患者阿德福韦酯治疗前后均未发生rt181、rt236位点的变异,见图1,2。
三、讨论
根据HBV全基因序列异源性≥8%或者S基因区异源性≥4%可将其分为A~H 8种基因型,HBV基因型存在着一定的地域性分布,我国大陆流行的HBV基因型主要是B型和C型,北方主要以C型为主[2]。本研究中B型基因型患者26例(30.23%),C型基因型患者54例(62.79%),B型+C型基因型6例(6.98%),未发现其他基因型,与文献[2]报道一致。HBV基因型与病毒感染途径、病情进展、预后、抗病毒疗效以及耐药位点的变异有一定的关系。国内有研究结果显示C型基因型病毒复制高于B型基因型,而高复制HBV易发生病毒变异[3-4]。本研究结果未能显示上述特点,可能与研究病例少,观察时间短有关。
近期报道在
拉米夫定
治疗过程中,B基因型与C基因型YMDD耐药变异株发生率差异无统计学意义,但YMDD变异类型在两基因型中不同,B基因型易发生YVDD变异,C基因型易发生YIDD变异,而且发现治疗前存在YMDD自然变异,可能影响抗病毒的疗效[5-6]。目前对于rt181、rt236变异情况与HBV基因型关系研究甚少,Fung等[7]认为阿德福韦酯诱导耐药的患者感染HBV D型基因型较A型者多。刘映霞等[5]发现2例rt236变异均见于C基因型HBV感染者,但两者是否有关尚未确定,并发现1例经拉米夫定治疗且未经阿德福韦酯治疗C基因型HBV感染者存在rt181位点变异,提示可能存在阿德福韦酯自然耐药株影响其疗效。但本研究通过阿德福韦酯对86例CHB患者治疗48周后,随机选取10例治疗有效、9例无效和1例发生病毒学突破的患者,分别检测其治疗前、治疗后留取的血清样本HBV DNA基因位点,均未发现rt181、rt236变异株,而且阿德福韦酯治疗1年无rt181、rt236位点变异发生。9例治疗无效和1例发生病毒学突破的原因可能与以下因素有关:(1)阿德福韦酯作用缓慢;(2)出现除逆转录B区rtA181T/V、D区rtN236T以外,如位于C、D间区的rtV214A或rtQ215S或两者联合变异等变异。
本研究中,CHB患者对阿德福韦酯抗病毒治疗敏感,治疗过程中未发现严重不良反应,48周后耐药变异率为0%,提示阿德福韦酯抑制HBV安全有效,病毒变异率低。但对于是否存在自然rt181、rt236位点变异以及其变异和阿德福韦酯诱导rt181、rt236位点变异与HBV基因型的关系,均需扩大样本、延长观察时间进一步研究证实。
本文参考来源:《中华肝脏病杂志》2011, 19(6) 刘洁[1]王勤英[2]窦永青[2]王晓燕[2]张玲荣[2]赵龙凤[2] [1]呼和浩特市第一医院消化内科, [2]太原,山西医科大学第一临床医院感染内科 《阿德福韦酯治疗前后乙型肝炎病毒耐药变异情况及其与病毒基因型的相关性》
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