2005年4月13-17日,在法国巴黎举行了每年一度的欧洲
肝病年会。
慢性乙型肝炎的抗病毒治疗仍是此次会议的重要内容之一,而聚乙二醇干扰素及不断涌现的新的核苷类似物仍是最大的热点。
德国汉堡大学医学院的J. Petersen教授大会报告了聚乙二醇干扰素a-2b联合阿德福韦治疗慢性乙型肝炎(包括HBeAg阳性或阴性)对肝细胞内cccDNA水平的影响。该研究的发现,聚乙二醇干扰素a-2b联合阿德福韦治疗48周,可以:
1、明显抑制肝细胞内的cccDNA。
2、HBeAg及HBsAg的血清转换率明显提高。
3、血清转换者的基线ALT较高
4、基线cccDNA水平不是预测血清转换的指标
5、HBsAg滴度与肝细胞内cccDNA呈正相关
6、联合治疗可以降低具有转录活性的cccDNA池的病毒量。
7、治疗期间,HBc抗原特异性CD+T细胞增生明显增强。
(注:所有参加试验的病人联合治疗48周后,继续阿德福韦单药治疗96周。)
让人感兴趣的是,该研究以抗病毒药物对肝细胞内cccDNA的影响做为研究的主要终点,下面就研究背景、试验设计及结果做简单介绍。
研究背景:
1、 慢性乙型肝炎的持续感染是由于肝细胞内cccDNA的持续存在,也是抗病毒治疗后的复发的主要原因。
2、 关于肝细胞内cccDNA浓度的研究有限,过去有报道:
n HBeAg阳性病人的肝细胞内cccDNA及HBV DNA的浓度高于HBeAg阴性病人。
n 阿德福韦单药治疗48周可使肝细胞内cccDNA水平下降0.8log (p<0.001)
n 阿德福韦诱导的cccDNA下降与血清HBsAg水平的变化有显著的正相关
n
拉米夫定单药或拉米夫定联合
聚乙二醇干扰素a-2b治疗后的长期应答与肝细胞内
cccDNA浓度具有相关性。
3、 本研究目的是观察聚乙二醇干扰素a-2b联合阿德福韦治疗48周,接着阿德福韦单药治疗96周的病毒学、血清学及组织学应答情况。此次大会报告的是治疗48周时的中期分析结果。
试验设计:
治疗前及治疗48周时进行肝活检。
主要终点:肝内cccDNA水平变化(实时PCR检测肝内cccDNA)
次要终点:
a) 血清HBsAg滴度
b) 血清HBsAg滴度与肝细胞内cccDNA水平的关系
c) T淋巴细胞标志物:ELISPOT方法检测HBsAg及HBcAg特异性T细胞。
结果:
治疗48周时,26例中的25例完成联合治疗。
大多数达到病毒学、血清学及组织学改善。
1、血清HBV DNA下降4.7 log10 copies/mL
2、52%的病人达到HBV DNA阴性(< 100 copies/mL)
3、48%的病人达到ALT正常
4、64%的病人组织学有改善
5、血清学应答:HBsAg 血清学转换, 16% (4/25) ,HBeAg血清学转换, 38% (5/13) ,HBeAg 消失, 23% (3/13)
6、cccDNA抑制:每个肝细胞内的cccDNA,中位下降2.2 log10 copies/mL;每个细胞总HBV DNA,中位下降了2.9 log10 copies/mL
7、HBsAg血清转换的相关性:治疗期间,有血清转换的病人的基线ALT水平较高;血清转换病人的基线cccDNA水平并不低;血清HBsAg变化与肝细胞内cccDNA水平变化呈正相关(P < .01)
8、初步研究分析发现:联合治疗期间,HBcAg特异性CD4+T细胞增生明显增强。
在大会报告时,该试验仍在进行中,所有病人已结束聚乙二醇干扰素联合治疗,进入阿德福韦单药治疗期,预计2007年中可以获得最终结果。