·国产恩替卡韦,快速治乙肝,低耐药率;
·与进口博路定有良好生物等效性,价格便宜;
·恩替卡韦,国内外公认的慢性乙肝首选初治用药;
·恩替卡韦,国内外一线专家、各国乙肝防治指南纲领性文件推荐使用药品。
【药品名称】
通用名称:恩替卡韦分散片
英文名称:Entecavir Dispersible Tablets
汉语拼音:Entikawei FensanPian
【成份】
本品主要成份为恩替卡韦,化学名称为2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物
分子式:C12H15N5O3·H2O
分子量:295.3
【性状】
本品为白色或类白色片。
【适应症】
本品适用于病毒复制活跃,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。
【不良反应】
对不良反应的评价基于4项全球的临床试验:AI463014,AI463022,AI463026,AI463027以及3项在中国进行的临床试验(AI463012,AI463023,AI463056)。在这7项研究中,共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中,恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。
在国外进行的研究中,本品最常见的不良事件有:头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有:头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中,分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险-利益作出充分的权衡后,方可使用本品。
目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播,因此,应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。
恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚,所以不推荐服用本品的母亲哺乳。
【儿童用药】
16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。
【老年用药】
由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究,尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄,在肾功能损伤的患者中,可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降,因此应注意药物剂量的选择,并且监测肾功能。
【药物相互作用】
体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时,恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时,恩替卡韦不诱导人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且,同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。
研究恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦和替诺福韦的相互作用时,发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。
由于恩替卡韦主要通过肾脏清除,服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时,服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。
【药物过量】
目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20 mg/天后,未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量,须监测患者的毒性指标,必要时进行标准支持疗法。
单次给药1 mg恩替卡韦后,4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。
【临床研究综述】
临床研究中对初始接受恩替卡韦0.5 mg(核苷初治)或1 mg(拉米夫定失效)治疗,并且在治疗24周或之后,对于在治疗中做了HBV-DNA PCR检测的患者均进行了耐药监测。
核苷类药物初治患者:核苷类药物初治患者研究中,恩替卡韦长达144周治疗发现有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者比例<1%(见表5)。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点(rtM204V和rtL180M)的基础上发生恩替卡韦耐药。
表5:核苷类药物初治患者144周研究出现的基因型恩替卡韦耐药
1年 2年 3年治疗和耐药监测的患者数b 663 278 149
出现恩替卡韦基因型耐药的患者数c 1(<1%) 1(<1%) 1(<1%)
出现恩替卡韦基因型耐药的累计发生率c 0.2% 0.5% 1.2%
因恩替卡韦耐药c导致的病毒学反弹d的患者数 1(<1%) 0 1(<1%)
a 3年的结果反映149例患者中有147例在恩替卡韦延续治疗研究中接受了恩替卡韦1.0mg治疗,同时有130例接受了中位时间在20周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗(随后接受恩替卡韦长期治疗)。
b 包括整个研究58周(1年)在第24周时或之后,整个研究58周至102周(2年)间,或整个研究102周至156周间,在治疗中进行了HBV-DNA PCR检测的患者。
c 患者同时有拉米夫定耐药位点置换。
d PCR检测HBV-DNA自最低点上升≥1 log10,由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。
拉米夫定治疗失效的患者:在拉米夫定治疗失效后,用恩替卡韦治疗并进行耐药监测的患者中,其基线病毒分离株中发现已有恩替卡韦耐药位点置换的187例中有10例,占5%,显示之前拉米夫定治疗能够选择出这些耐药位点并在恩替卡韦治疗前以低水平状态存在。整个研究144周,10例患者中有3例发生了病毒学反弹(较最低点上升≥1 log10)。整个144周拉米夫定治疗失效的患者研究中,发生恩替卡韦耐药的情况在表6中概括。
表6:拉米夫定治疗失效患者144周研究中出现的基因型恩替卡韦耐药
1年 2年 3年a
治疗和耐药监测的患者数b 187 146 80
出现恩替卡韦基因型耐药的患者数c 11(6%) 12(8%) 15(19%)
出现恩替卡韦基因型耐药的累计发生率c 6% 15% 35%
因恩替卡韦耐药c导致的病毒学反弹d的患者数 2(1%)e 14(10%)e 13(16%)e
a 3年的结果反映80例患者中有48例接受了中位时间在13周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗(随后接受恩替卡韦长期治疗)。
b 包括整个研究58周(1年)在第24周时或之后,整个研究58周至102周(2年)间,或整个研究102周至156周间治疗中进行了HBV-DNA的PCR检测患者。
c 患者同时有拉米夫定耐药位点置换。
d PCR检测HBV-DNA自最低点上升≥1 log10,由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。
e 恩替卡韦耐药发生在任一年度;病毒学反弹发生在表中特指年度。
交叉耐药
在核苷类抗乙肝病毒药物中已发现有交叉耐药现象,在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异(rtM204 I / V±rtL180M)乙肝病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株减弱8至30倍。rtM204 I / V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位点的置换变异,与拉米夫定和替比夫定的耐药有关,也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中,发现恩替卡韦对有rtN236T或rtA181V阿德福韦耐药位点置换的重组乙肝病毒的敏感性分别降低0.3和1.1倍。还未在临床研究中证实恩替卡韦治疗有阿德福韦耐药位点置换的HBV的疗效。细胞培养中发现,从拉米夫定和恩替卡韦都失效的患者中分离出来的病毒株,对阿德福韦敏感,但对拉米夫定依然保持耐药性。