【编者按】近年来人们对慢性乙肝的认识越来越深入,慢性乙肝的治疗也有了很大的进展,也有了很多新的药物,目前普遍认为乙肝之所以慢性化是和机体的免疫耐受是分不开的,因此非常重要的一个治疗方案就是免疫调控治疗。
干扰素具有基于免疫调控的抗病毒作用
主持人:像慢性乙肝的基因免疫调控抗病毒治疗主要指干扰素治疗是吗?
王宇明:乙肝抗病毒治疗目前为止有两大类,一类是单纯的抗病毒治疗,基本上没有免疫调控的作用。比方说核苷类似物,只是把病毒降下来了,比如E抗原减少了、HBV减少了以后有一过性的细胞免疫的增高,但是增高的时间非常短暂,免疫调控时间也非常短暂。
而真正具有免疫调控的作用应该说最好的是干扰素治疗,干扰素有直接的抗病毒治疗作用,同时又通过一系列的免疫调节,即免疫重建的这种方法,来达到抗病毒治疗的作用,这个作用往往是持续的。
很多人说,我服了很多年的药物为什么停了以后又会反弹、复发,出现这种情况,主要是因为从作用机制上没有达到很好的免疫控制,所以现在比较倾向于,最好的还是要患者自身的免疫方面做出发言、做出回应。
主持人:就是说干扰素治疗慢性乙肝不仅有抗病毒,还可以提高人体自身的免疫力。
王宇明:干扰素本身是一个细胞因子,本身就有免疫的环境,这个环境可以刺激很多方面,这些方面就达到抗病毒治疗的作用。当然也不是针对特意某一个病毒,是针对各种各样的病毒,甚至包括肿瘤细胞方面也是存在的。
主持人:我们生活中看到很多病人在增强免疫力的时候使用一些免疫球蛋白,这种属不属于免疫调控治疗呢?
王宇明:这问题很好,免疫球蛋白我们一般认为叫被动免疫。免疫中一种叫主动免疫,一种叫被动免疫。主动免疫,比如抗原下去了以后让身体自己产生免疫力了,包括细胞免疫。免疫球蛋白打下去的话是一种被动免疫。所谓被动就是说,比方说母亲可以把免疫球蛋白带给孩子,为什么孩子刚出生时很少患传染病呢?就是母亲把这个免疫球蛋白带给他了。比如像非典期间,有些病人恢复期的血型对非典的病毒是有耐受的,这种打给他们是有一定免疫保护的作用。但是因为是被动获得的,往往持续的时间比较短。而且针对有些病原是有特异的,有些病原可以作用,有些病原就不行,比方像乙肝就不行,所以对于乙肝来说免疫球蛋白效果是不好的。
当然对有些病人,比如他是有重度肝炎的,白细胞很低,整个机能紊乱, 你给他一些静脉的免疫球蛋白打下去,这些病人还是有保护作用,但是乙肝病人靠这个免疫球蛋白是做不到的。
青壮年是干扰素治疗的最佳人群
主持人:还有一个问题,像这种免疫调控抗病毒治疗可能有自己的适用人群。
王宇明:对,有适应症,现在按照我们国家的指南。全世界有一个指南,基本适应症大概转氨酶,英文缩写SGTD,现在我们用ALT,这个一般在两倍以上,现在干扰素基本上要求这种。其中就有老百姓讲的大三阳、小三阳,老百姓讲的小三阳对E抗原阴性,基本上都是两倍以上的,同时病毒也是存在的,对于大三阳来说一般都是10的六次方以上这个水平。
但是这个当中在选择干扰素的人群上面,干扰素是希望年龄更加偏轻一点,初次发作,女性,身体状况还不错的,特别是青壮年希望在有限的时间内把整个疗程完成。比方说像现在一些单位要求这个病人一段时间内,你是一个有用人才,我需要你,但是你必须要赶快把它治好,如果你天长日久的话我就不考虑了,对疗程有限的病人是可以考虑的。
其实还有很多的,也有一些比如说他要找对象,除了找工作之外还有结婚、生育,他们都希望一个很有限的疗程,同时尤其是初次发作,干扰素还会有一些副反应,这个副反应主要在治疗凯斯阶段,治疗后期基本也没有什么问题,相对来说他们的耐受比较好,这样病人治疗完以后该结束就结束了,以后也不用担心有复发,坚持很长时间比较适合。当然如果我们把所有条件比较的话,还有一些DNA的水平。
当然还有很重要的病人要和医生配合更好,这个医生应该是专科医生,这个医生给病人非常正确的指导,不能三天打鱼两天晒网,不能随意的停药和更换药物,这样疗效在我们国家我看提高的余地还是很大的,E抗原转换也可以达到在30%左右,最高可以达到40%左右。配合干扰素还可以高一些。比方说有一些治疗掌握的更好一点可以达到50%,如果早期治疗好以后会提高的,提高余地还是有的。
主持人:你刚刚谈到普通干扰素大概能达到百分之三四十。
王宇明:不过这个跟报道还是有点差距的,因为很多种因素,人群不太一样,所以差距比较大。比方说像E抗原变成了E抗体,各地还是有差异的,有的比如30%到50%之间,低一点的可能是二十八九。
如何监测并且提高干扰素治疗效果
主持人:听到这个问题,可能很多网友就会问,我们早期如何治疗?效果会有多好?
王宇明:这个问题很好。因为干扰素打下来有的效果就比较好,4周就有效果了,然后推测6周怎么样,12周怎么样,24周怎么样。
不管怎么说,对丙肝预测价值是比较高的。但是乙肝现在还没有非常成熟的经验。原因在哪里?因为乙肝患者使用干扰素治疗的应答有很多种类型,有一种是很快就起效,但是还有一种我们称为延迟起效,因为干扰素的直接抗病毒只占其中一部分,通过免疫调控调节了以后,有些病人就会出现这样的情况,在早期的时候效果并不是很好,所以这个时候医生和病人之间的配合非常重要,我们病人应该知道有些应答并不是一开始就可以发展到这么高水平的,可能是延迟的。
再加上有时候还有一个情况,你知道是通过免疫调控进行治疗的,所以有时候DNA可能降低比较缓慢一点,有的时候转氨酶反而会增高一点,这样病人就感觉到有点不放心,觉得我转氨酶高了,DNA下来的不是太快,好像血清转换也没有发生,这三条就会使病人有一些想法,这个时候我想他跟医生之间的沟通还是很重要的。
我们说现在干扰素有很多应答我们远远没有达到非常明显的状态,为什么呢?我们的潜力还是很大的,但是主要就是有很多种情况,医生和病人之间一定要沟通。转氨酶有的时候太高一点,没有很快下来,病人有时候就会得出一个结论:无效。这样是不正确的。事实证明,我看国外有很多,当然有很多国外高一点的。我看有一条就是我们要提高病人的依从性,中国人不大用这个,依从性就是病人和医生就像一个团队一样的,在我看来都是配合。就像我们乒乓球为什么威仪天下,我们上面、下面配合的简直就是完全团结的一家人一样的。
主持人:有关有些病人就比较担心长期打下去毕竟效果最高也就是50%,那治疗多长时间就可以判断减下来有效果呢?需要持续多长时间呢?
王宇明:其实严格来讲至少有半年,但是半年是不是结论就完全出来了?其实现在还不敢说,我们现在总结了,有的病人,是在半年以后,比方说九个月甚至一年才出现效果。
表面抗原血清学转换过去传统认为大概达到百分之三到五已经不错了,现在通过剂量调节、疗程延长,并且检测苗头,能够提高很多。这个苗头很重要的,我们过去做的乙肝的两对半都是用国产制剂,但是遇到这种情况还是定量比较重要,像电化学发光法就可以做定量,可以把表面抗原和表面抗体消长情况反映出来,这个是非常有趣的现象。我们作为一个临床医生经常看到一些病人E抗原下来的时候E抗体就上去了,经常是一个常数,最后保持恒定的数字。
当然我们现在承认表面抗原是一个理想的目标,表面抗原发生转换这是肯定的,这个我们叫脱帽子。因为如果你是一个三抗体的话,按照现在全世界公认的就算好了,尽管有人说三抗体发生以后有的病人还可以带带病毒,可能肝功能就算正常的还能存在一段时间。但是就我来说,我还没有看到哪个病人三抗体出现了以后,出现大三阳又发病,即使有也罕见,至少还没有看到。
所以理想目标现在看起来有提高的余地,就是说我们现在一边报的是2%、3%、5%,我觉得这些数字看起来还有提高。比方我今天举的例子,有的报道可以到9%、10%、12%也有,但是有些还是不一样的,但是不管怎么我们还是有提高余地的。
主持人:影响因素还是挺多的。
王宇明:对。
干扰素治疗期间重要的监测指标
主持人:您刚刚提到监测,监测的具体指标能不能说一下?
王宇明:打干扰素,监测几个东西是非常重要的,一个是肝功,另外还有乙肝两对半,当然有的病人还要看表面抗原和抗体的趋势。E抗原变成E抗体以后,如果再由表面抗原到表面抗体,发生反弹到后面就更不容易了,我们就可以看成是治愈,不是说百分之百的准确,基本上百分之七八十,应该可以看成是自由人,应该说就算达标了,所以这些都是需要监测的。
另外,对白细胞、血小板有影响的都要监测,一般来说主张半个月监测一下。但是有一些,刚刚讲了年轻人,身体状况也不错的,有时候打下去,但是血清学没有什么变化,临床医生是很难做到控制一切的,这种情况下你自己掌握,有时候通过电话让医生查一查,不至于局势失控。有的病人不管三七二十一,你知道中国的很多病人,我是买药治病,把医生的功能看的不是很重要,这个跟海外是不太一样的,所以我说专家以及沟通的重要性。
干扰素治疗慢性乙肝如何个性化?
主持人:您刚刚谈了这么多干扰素的治疗,干扰素治疗慢性乙肝是非常个性化的问题,就是说非常注重个体化的治疗方案,像这种个性化的治疗方案体现在哪些方面?
王宇明:我觉得大致是这样的,很多病人现在通过上网,实际上他们对乙肝了解相对多一点,但是有一个问题我们这些读者是比较多的。
比如上面我讲的百分比,有些时候各家报起来为什么相差这么大,我有时候也会仔细比较,他们为什么这么大,是因为人群,还是别的什么原因,重要的是我们怎么去粗取精、去伪存真,这是非常重要的过程。包括我个人体会是这样的,假如我们和病人第一次见面,病人和医生的对话在我看起来是很重要的,一般这样统计,核苷类药物如果花25分钟左右或者大概20分钟左右,那么干扰素,特别象聚乙二醇干扰素,一般来说给病人交谈的时间还要长,最少再增加10分钟。
我们觉得好像讲个40分钟,而且这40分钟是不是我给他上一堂课就听懂了,不见得,他有些问题横过来、竖过来问又是一个问题,可能有时候医生不耐烦说他智商是不是有问题,不是的,就像你问我生活上的很多东西我也不懂,所以医生要理解这个病人,要和病人首先做一个简单的介绍,把不同药物的特点适合哪些病人这些做简单的介绍。
另外,我们也要根据病人的各种情况进行考虑,比方说他这个疗程计划多长,他什么时候生孩子,这些东西我们都需要给病人详细的介绍,然后你要回答很多问题。有的病人可能暂时你问他有没有问题,他说没有问题,你以为我们就可以开始了吗?不一定,实际上医生要和他们交流的。我们科有一个E—Mail的地址,我们有一些医生、专业教授专门来回答病人问题,最后大家考虑成熟了,那以后的治疗就有保证了。
开始治疗了,不仅仅是病人留下电话号码、电子邮件回答他们,有的时候我们的秘书主动打电话问病人怎么样,这是非常好的病患关系了,这是我们成功最主要的原因。
我为什么讲个体化治疗?个体化治疗就意味着我们治疗过程中不是一成不变的,比如有的人白细胞降低,有的病人可能全身症状,像流感的症状、发热的症状,有些人精神方面可能睡不着觉,有时候吃饭也吃不好。这个时候就需要我们为病人减减压,病人就轻松很多,等到他整个都适应以后,我觉得这是个整个配合的过程。像刚刚说的转氨酶增高的问题,DNA相对不太明显的问题,还有乙肝两对半,E抗原没有发生转换的事情,都需要给病人解释清楚。
免疫调控的抗病毒治疗是乙肝治疗方向
主持人:今天的访谈也接近尾声了,非常感谢王教授给我们做了这么多浅显易懂的讲解,最后请王教授给我们基因免疫调控抗病毒做一个展望和总结?
王宇明:我首先感谢搜狐的邀请,让我有机会和大家讨论有关方面的问题,但今天我还是谈了很多,包括现在我们作为一个临床专家怎么样看,这个地方我想引用德国麦斯教授讲的一个话,“听起来应该是免疫学家回答这个问题更重要”,因为乙肝的发病机制是慢性发病,而且这么长时间内携带病毒,机体免疫功能肯定起到重要作用,但是如果完全忽略病毒就有问题,最后什么时候结束,能不能达标。
当然我们不是说核苷类似物就不谈免疫,因为它也有免疫调节的作用,但是一般的时候还是取决于身体的免疫功能,如果没有这个也是不行的。
所以严格来讲,基于免疫调控抗病毒治疗是一个方面,整个调控的免疫治疗应该是代表一个方向。未来可能会有一个联合,像我们参加巴塞罗那奥运会一样,看起来联合的话好像免疫方面的突出成就比较高。其他的核苷类似物经常有好多病人处于维持的病人,这种病人必须维持,因为不维持就有风险。相对来说在很多条件下,只要免疫功能还可以调动起来的话,应该让免疫来回答最后的这个问题,就是麦斯教授讲的,所以我认为基于免疫调控的治疗是非常重要的,因为只有这样整个全面控制下去才行。