【摘要】目的 系统分析抗HBV药物对
肝纤维化的影响。
方法 计算机检索Pubmed(1966-2011)、Embase(1966-2011)、万方数据库(1998-2011)、中国生物医学文献光盘数据库(1860-2011)、中国期刊全文数据库(1997-2010),辅以手工检索。纳入11篇文献研究,用Revman5.1软件进行荟萃分析。
结果 核苷(酸)类似物与安慰剂组比较纤维化程度好转[33.7%比19.2%,RR=1.82,95%CI(1.47,1.25),P<0.01];核苷(酸)类似物与安慰剂组比较能延缓纤维化进展[9.1%比24.8%,RR=0.33,95%CI(0.19,0.58),P<0.01];干扰素组与未治疗组比较能延缓纤维化进展[23.8%比30.7%,RR=0.48,95%CI(0.34,0.69),P<0.01];干扰素组与未治疗组比较能延缓
肝硬化进展[10.6%比18.0%,RR=0.62,95%CI(0.44,0.88),P<0.01]。
结论 核苷(酸)类似物治疗一年时部分
慢性乙型肝炎患者的肝纤维化可好转,部分肝纤维化的进展可延缓。干扰素可部分延缓肝纤维化进展并对延缓形成肝硬化有帮助。
高HBV复制被认为是导致肝硬化进展过程重要的一个因素。理论上减少HBV复制可能减少并发症,有益预后。本研究通过对国内外有关抗病毒药物抗肝纤维化作用的文献进行汇总分析,旨在从循证医学角度抗病毒药物是否具有抗肝纤维化的作用。
资料与方法
1.计算机检索:在Pubmed(1966-2011)和Embase(1966-2011)数据库中检索关键词“(hepatitis B OR HBV)AND (fibrosis OR cirrhosis)AND (antiviral OR interferon OR nucleoside/nucleotide analogue OR nucleos(t)ide analogues OR
Lamivudine OR thymidine OR Emtricitabine OR
Entecavir OR Adefovir OR tenofovir disoproxil)”;在万方数据库(1998-2011)、中国生物医学文献光盘数据库(1860-2011)、中国期刊全文数据库(1997-2010)查主题字段“乙型肝炎”或“HBV”、“纤维化”或“肝硬化”、“抗病毒”或“干扰素”或“核苷/核苷酸类似物”或“核苷(酸)类似物”或“
拉米夫定”或“
替比夫定”或“恩曲他滨”或“恩替卡韦”或“阿德福韦”或“
替诺福韦”。同时辅以手工检索进行文献追溯,共纳入11篇文献用于荟萃分析。
2.纳入标准:(1)已发表的对照研究,研究组应用国内外已行III期临床研究的抗HBV药物并且是单用,对照组首选安慰剂,次选空白对照;(2)治疗及对照组在治疗前后均行肝活组织检查;(3)评估肝纤维化需作为对照研究的一项结果列出。
排除标准:(1)等效性研究;(2)慢性乙型肝炎患者为儿童;(3)合并其他肝炎病毒感染;(4)合并
艾滋病毒感染;(5)诊断为
肝癌患者;(6)
肝移植术后。
3.统计学方法:荟萃分析一般最好能收集随机对照实验,但如果现有能找到的随机对照实验样本量太少,或不能适应某项荟萃分析的要求时,选择非随机对照实验。
本研究以相对危险度作为效应量,取其95%可信区间。荟萃分析是用固定效应模型还是随机效应模型取决于各独立研究间是否存在异质性。是否存在统计学上的异质性用Cochran x2检验,P<0.10为存在异质性。当不存在统计学异质性时用固定效应模型合并结果;当存在统计学异质性时,可使用敏感性分析或分层分析等异质性处理方法,使之达到同质后,再使用固定效应模型。若经异质性分析和处理后,多个独立研究的结果仍不具有同质性时,可选择随机效应模型计算其合并统计量。用U检验检验合并统计量是否具有统计学意义,若P≤0.05,多个研究的合并统计量有统计学意义;若P>0.05,则认为多个研究的合并统计量没有统计学意义。荟萃分析软件用REVIEW MANAGER 5.1。
结果
1.纳入研究及人群的特征:选入的11篇文献中,5篇研究核苷(酸)类似物,6篇研究干扰素,前者只研究对纤维化的影响,后者中有2篇研究对纤维化的影响,3篇研究肝硬化,1篇研究纤维化及肝硬化。各项研究的特征见表1,根据Jadad量表进行的研究方法学质量评估见表2,人群基线特征见表3。
研究核苷/核苷酸类似物的5篇均为随机对照试验,1篇为中国多中心研究,1篇为美国多中心研究,3篇为国际多中心研究(研究组分别为
Adefovir Dipivoxil 437 Study Group,Adefovir Dipivoxil 438 Study Group,Emtricitabine FTCB-301 Study Group)。实验均为期1年,2篇查到有后继研究;但因其干预措施的改变,本研究并不纳入。5个研究共包括1437例患者,其中351例患者服用拉米夫定,467例患者服用
阿德福韦酯,167例患者服用恩曲他滨,452例患者服用安慰剂。3个研究HBeAg几乎为阳性,1个研究为阴性,1个63%阳性。样本范围量137~511。年龄15~37岁,男性百分比69%~86%,体质量36~168 kg,白人及亚洲人居多,HAIscore 0~18,肝硬化百分比6%~14%,HBV DNA 1~1753 pg/ml,ALT 24~1459 U/L。
研究干扰素的6篇,1篇为随机对照试验,5篇为非随机对照试验。包括1438例患者,其中779例患者使用干扰素,659例患者未抗病毒治疗。5篇文献随访3年以上。4个研究HBeAg为阳性,2个研究为阴性,样本范围量57~466。年龄16~65岁,男性百分比57%~94%,白人及亚洲人居多,肝硬化百分比0~35%,ALT 13~1905 U/L。
2.核苷/核苷酸类似物对纤维化的影响:纳入的5个研究,包含3种核苷(酸)类似物,其中文献[4]、文献[6]研究组分2组,按临床常用剂量,分别选择拉米夫定100 mg和阿德福韦10 mg组,去掉拉米夫定25 mg和阿德福韦30 mg组共计纳入1122例患者。(1)核苷(酸)类似物对纤维化好转的影响:统计研究组与对照组纤维化好转的人数比率分别为33.7%(226/670)、19.2%(87/452)。5个研究异质性检验示无明显异质性(chi-square=0.20,P=0.57,P>0.10),故使用固定效应模型合并结果。合并效应量相对危险度值为1.82(95%CI:1.47,2.25),并有显著统计学意义(P<0.01,见图1)。另外,若改为随机效应模型,结论并未有太大改变[RR1.79(95%CI:1.45,2.21),P<0.01]。此5项研究差异最大的地方在于研究组药物不一致,5项研究分为3个亚组,去掉任一亚组,其结论不变(其中文献[11]单独检验时P=0.0451<0.05,图1上四舍五入为0.05,软件设置所致)。(2)核苷(酸)类似物对纤维化进展的影响:统计研究组与对照组纤维化恶化的人数比率分别为9.1%(61/670)、24.8%(112/452)。5个研究异质性检验示有较明显异质性(chi-square=10.40,P=0.03,P<0.10,I2=62%,I2>50%),不能应用固定效应模型。敏感性分析5项研究的相对危险度,皆P<0.05。按药物不同分层分析,文献[9]与文献[14]2项研究存在异质性,而两项研究的研究设计、研究地点、研究时间、人群特征,除了HBeAg完全不同,其他皆类似。2010年报道的阿德福韦对于HBeAg阳性和阴性的病毒应答率分别为21%、51%。理论上病毒抑制较好的肝脏炎症会较轻,肝纤维化程度也会较轻,但病毒载量还没有被证实与组织结果有很好的相关性。去掉文献[7],4项研究荟萃分析结果为:异质性:chi-square=2.12,P=0.55,I2=0%;合并效应量相对危险度0.46(95%CI:0.34,0.63),P<0.01。应用随机效应模型5项研究相对危险度合并后0.33(95%CI:0.19,0.58),P<0.01,显示有统计学意义,两组相对危险度值差异并不大,结果稳定性较好。以上可知核苷(酸)类似物治疗1年时部分慢性乙型肝炎患者的肝纤维化可好转,部分肝纤维化的进展可延缓。(3)长期应用核苷(酸)类似物对肝纤维化进展的影响:目前在某些亚组患者中,拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果已发表(中位数)接近5年。Tassopoulos等的研究示拉米夫定可逆转部分患者的肝纤维化;Marcellin等研究阿德福韦对于HBeAg阳性患者的纤维化好转有促进作用;Hadziyannis等发表文献示HBeAg阴性患者的长期使用阿德福韦,随着诊疗时间的延长,Ishak评分下降至少1分的患者百分比越来越高;Chang等的研究认为恩替卡韦长期使用能够使肝纤维化与肝硬化好转。
3.干扰素对纤维化的影响:(1)干扰素对纤维化进展的影响:3个研究纳入干扰素对纤维化影响,共316例患者。统计研究组与对照组纤维化进展的人数比率分别为23.8%(48/202)、30.7%(35/114)。3个无明显异质性(chi-square=0.01,P=0.94,P>0.10),故使用固定效应模型合并结果。合并效应量相对危险度值为0.48(95%CI:0.34,0.69),有统计学意义(P<0.01)。(2)干扰素对肝硬化进展的影响:4个研究纳入干扰素对肝硬化进展影响,共873例患者。统计研究组与对照组肝纤维化进展的人数比率分别为10.6%(52/489)、18.0%(69/384)。4个研究无明显异质性(chi-square=1.92,P=0.59,P>0.10),故使用固定效应模型合并结果。合并效应量相对危险度值为0.62(95%CI:0.44,0.88),有统计学意义(P<0.01)。以上可知干扰素可能部分延缓肝纤维化进展并对提高预后(延缓形成肝硬化)。
讨论
核苷(酸)类似物对肝纤维化影响的荟萃研究,纳入文献的实验设计都较好,敏感性好,但有如下限制:本研究仅纳入3种核苷(酸)类似物,目前可用于慢性乙型肝炎治疗的核苷类似物有L-核苷类(拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨),脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦)和开环磷酸核苷类似物(阿德福韦和替诺福韦),皆已行III期临床对照研究,未入选的原因皆为无安慰剂对照,或未行活组织检查;(2)长期研究未能进行荟萃分析,有的是自身对照,有的与拉米夫定对照,有的未对对照组进行活组织检查。但其中不乏高质量的文献,对临床有重要意义;(3)纳入的研究近年的少。
干扰素对肝纤维化影响的荟萃研究,没有查找出干扰素与安慰剂对照的发表文献,故选择空白对照的研究。分纤维化进展和肝硬化进展两部分。研究有如下限制:(1)样本量偏小;(2)纳入的研究近年的少;(3)入选文献多为非随机对照试验。非随机对照研究最重要的偏倚是不恰当的选择患者作为研究对象的可能性,如此可能导致不正确的结果和不当的相关性;(4)人群基线特征不够清楚,虽然包括病毒载量、转氨酶、纤维化标志物和影像学检查等,还没有被证实与组织学结果有很好的相关性。
此外,抗病毒药物对肝纤维化影响的临床研究可能还有如下限制:(1)目前没有统一纤维化分级方法(较常用的3种评分系统HAI、Ishak、Metavir),若能在基线将人群纤维化分级,按纤维化分级观察研究每一级别的逆转情况、发展为肝硬化的情况,再做出相应的统计学分析,可能对临床预后的预测有意义。(2)肝穿刺活组织检查本身并不完美,但目前仍是肝纤维化分级的最好方式。活组织检查质量及病理医师的经验在纤维化分级中是两个重要的变异因素。仅部分实验提到了镜检是盲法。活组织检查的有创性及可能的并发症成为研究的障碍之一。而正在研究开展中的Fibrotest、Fibroscan有效性并不确切,期待敏感性高特异性高的无创性检测方法。(3)目前所知的这些抗病毒研究主要是分析药物与血清及组织学之间的关系,而血清生物化学指标与预后如纤维化肝癌等有无关系尚不确定。本研究也提出疑问:HBeAg与纤维化进展、预后是否相关。美国食品和药物管理局关于保证新药抗肝纤维化试验可信的方案认为,病毒复制控制是动力学终点,除晚期和少发临床事件,组织学改善是评价药物对进展性疾病最直接和最有说服力的方法。替代终点指标(包括病毒载量、转氨酶、肝纤维化指标和影像学等)可反应纤维化的病理学,但不知道它对预后的预测价值,需要明确其与肝纤维化自然病史中的组织学改善或变化的关系。
以上来源:陈一思,易维,姜鹍。《抗病毒药物对慢性乙型肝炎纤维化的影响的荟萃分析》。《中华肝脏病杂志》。2012年11月第20卷第11期