认识肝细胞在肝纤维化中的作用有个曲折的过程。既往曾认为肝细胞是肝脏合成胶原的来源,是肝纤维化发生的重要细胞学基础。但是其后的研究否认了这一观点,Milani等通过原位杂交实验,发现肝脏中合成胶原的细胞主要是间质细胞,尤其是肝星状细胞(HSC)。
Friedman等于1990年通过改进肝脏细胞分离技术,发现培养HSC自发活化,生成大量肝纤维化系肝组织内细胞外基质(ECM),而体外培养的肝细胞没有胶原基因表达。先前的实验之所以认为体外培养的肝细胞能分泌胶原,是因为其培养肝细胞中混杂有HSC,从而确定HSC是纤维化肝脏中胶原的直接来源。众多的体内外研究证实HSC活化是肝纤维化细胞学基础,相关肝纤维化病理机制与药理机制研究也多集中于HSC。
虽然肝细胞不是肝脏ECM的细胞学来源,但是肝细胞损伤在肝纤维化发生中仍然具有重要作用,肝细胞炎症坏死是肝纤维化与
肝硬化的启动因素,又是其向前进展的推动因素,其中脂质过氧化在肝细胞损伤诱导的肝纤维化病理中有重要作用。
Bedossa等原位杂交发现,CCl4肝纤维化组织中I型胶原mRNA与脂质过氧化产物丙二醛等在同一部位存在,而CCl4损伤的肝细胞与HSC共同培养,肝细胞可旁分泌刺激HSC脂质过氧化与胶原基因表达,提示肝细胞脂质过氧化损伤是肝损伤与肝纤维化之间的桥梁。
我们的研究结果显示,二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化大鼠肝组织超氧化物歧化酶(SOD)活性下降,而羟脯氨酸与丙二醛明显增加,羟脯氨酸与SOD活性显著负相关,与丙二醛显著正相关,这说明肝脏脂质过氧化与肝纤维化的形成密切相关。
胡义扬等用CCl4熏蒸体外培养的肝细胞,导致肝细胞过氧化损伤,然后以肝细胞培养液作为“肝细胞条件培养液”作用于HSC,结果显示含有异常升高丙二醛的肝细胞培养液明显刺激HSC增殖与I型胶原mRNA表达。
这些结果提示肝细胞在受到自由基损伤后产生大量脂质过氧化产物,如丙二醛等,这些物质直接刺激HSC活化。抗肝脏炎症是抗肝纤维化的广义治疗方法之一,许多具有抗氧化特性的药物,如N?乙酰半胱氨酸、维生素E与甘草酸二胺等,同时又具有一定的抗肝纤维化作用。