抗肝纤维化的新方向

    导读：肝纤维化阶段的最高目标是完全逆转肝纤维化，最低目标是阻断或延缓肝纤维化进展；肝硬化阶段的最高治疗目标是阻断肝纤维化进展，最低目标是延缓肝纤维化进展。因此，我们应当争取尽早干预肝纤维化的形成，以期实现治疗的最高目标。在可逆的肝纤维化阶段给予适当的抗肝纤维化治疗，可以取得较好的疗效。即使患者已是肝硬化了，仍然有逆转的可能性，仍应积极地抗肝纤维化治疗。
        
    抗肝纤维化的治疗新方向主要有以下几个：
    
    1. 促进HSC凋亡：以往研究都是围绕如何抑制HSC活化（增殖、功能的改变），但是对于已经活化的HSC，可能需要促进其凋亡才能使该类细胞停止产生纤维物质，使肝纤维化逆转。基质金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitors of matrix metalloproteinases，TIMPs) 持续表达抑制活化HSC的凋亡，包括神经生长因子的一些细胞因子可以通过活化的NF-κB信号通路调控HSC凋亡。但是另外一些生存信号，如从围绕ECM区域的某些细胞因子可以拮抗凋亡信号。目前这方面的研究正在开展。 
    
    2. 抑制血管生成：近年研究结果表明HSC也是生成血管的重要细胞。HSC与肝窦内皮细胞解剖位置相近，能够分泌血管内皮生长因子。最近发现活化HSC还能合成血管生成素1，它是血管生成和重塑不可缺少的血管生成细胞因子，其功能是作为一种酪氨酸受体的拮抗剂阻止凋亡，促进血管出芽或分支，固定血管，有助于肝脏内血管生成，参与肝纤维化的过程。血管生成和肝纤维化是相互刺激的，即纤维化需要血管生成，血管生成也需要从活化HSC来的血管生成素1。 
    
    3. 改善肝脏微循环：肝脏微循环障碍在肝纤维化进展中的作用不可忽视。因“肝窦毛细血管化”和HSC收缩的因素导致的肝窦微循环障碍可以增加门静脉血流阻力，引起门静脉压升高、减少肝细胞的血液供应。国外最新研究结果表明，肝窦微循环障碍会延误抗病毒T淋巴细胞的募集，从而延长病毒的清除和最终由于T淋巴细胞持续的抗原活性促进组织的损伤，成为慢性肝炎迁延不愈的原因之一。我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授在数十年的病理诊断和科研生涯中得出以下结论：“慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失；慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失”。通过抗肝纤维化抑制甚至逆转“肝窦毛细血管化”，纠正肝脏微循环障碍，可以改善肝细胞的血液供应。有效的抗肝纤维化，能使吸收在血液中的抗病毒药物和保肝降酶药物成分更多更好地与肝细胞接触，发挥药效，从而减轻肝脏的炎症。因此，不能忽视纠正肝脏微循环的重要性。 
    
    以上抗肝纤维化新方向的研究，主要还在实验室开展。我国肝纤维化研究者早已注重促进肝脏微循环的改善，并已在临床上使用活血化瘀中药，但是尚缺乏证明通过此机制取得疗效的循证医学证据。

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