贺甘定拉米夫定(1amivudine)是一种胞嘧啶核苷衍生物,在体外和动物模型中、有很强的抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制的作用。临床试验也证明拉米夫定可迅速降低HBvBNA的浓度,改善肝组织学的病变我们在为期3个月的双盲、随机对照研究中征明。拉米夫定可有效地降低病人血清HBVDNA的水平。部分病人伴有血清转氢酶的恢复J我们报道应用拉米夫定治疗慢性HBV感染病人长达一年的疗效、安全性和病毒变异。
资料与方法
l试验设计:为多中心临床药物试验。疗程共52周第一阶段l2周,系随机、双盲、安慰剂对照试验病人分别服用拉米夫定或安慰剂。第二阶段4O周。全部服用拉米夫定。
2.病人人选标准:年龄16—65岁,确诊为慢性HBV感染的病人。筛选前血清HBsAg和HBeAg——续阳性6个月以上,筛选时血清HBVDNA阳性(斑点杂交祛),筛选前3个月内血清丙氢酸转氨酶(ALT)在正常值上限(ULN)1O倍以下箍}署知情同意书排除标准:血清HCV、HDV、HIV阳性,失代偿
肝病、骨髓抑制、有明显的心脑、肾,神经、精神病和不稳定糖屎病病人,酗酒和吸毒史、试验前3O天至6个月内服用过影响研究结果的药物、对核苷类过敏者、妊娠和哺乳期,有受孕可能未采取有效
避孕措施者。
3治疗方法及药物:按3:1的比例,随机分配到治疗组或安慰剂组。拉米夫定由葛兰索威康公司提供,100r/片,批号T94/024A.T96/220A、T96/221A,T96/222A,6J4206G436安慰剂为外观与拉米夫定相同,批号T95/061A。0——12周,病人分别服用拉米夫定或安慰剂,1片/d。l3——52周所有病人均服用拉米夫定,l片/d。
4.观察项目:筛选及基础值测定:病史询问,体格检查。HBV标志,血清生化指标,血液学指标,育龄妇女加做尿妊娠试验。治疗期间的测定:在治疗开始后第2、4周及每隔4周进行上述检测和不良反应询问。HBV标志检测:治疗前的基础值血清及治疗后备次血清,一40“C保存,送新加坡国立大学医院中心实验室用Abbott液相杂交法进行HBVDNA定量榆测(Geno—sticsAssay)。用Abbott酶免疫试剂作HBeAg/抗HBe{IHBsAg/抗HBs的检测HBV病毒变异的检测:血清送美国北卡罗来纳州葛兰素威康公司的病毒实验室用PCR法检测YMDB变异mJ,
5.疗效标准:主要疗效指标:血清IIBVDNA阴转。浓度<1.6ng/L。次要疗效指标:ttBeAg阴转,抗HBe阳转:ALT值<UIN。
6.安全性评价:记录治疗期间临床和实验检查发生的一切不良事件按WHO分级标准分成4级。
7.统计处理:所有数据输入葛兰素威康公司数据中心进行处理、分析。并由我国药审中心同意的NDST软件对统计结果进行复核。病人的疗效分析系根据mlT(modifiedIntenttoTreat)原则,凡符合治疗标准并进入治疗的病人均进行分析中途停药或脱落均按失效处理。凡实际服药治疗的病人,称为AsTreatedPopulation用于安全性分析。
结果显示第一阶段治疗结束时,拉米夫定组
和安慰剂组不良反应发生的频率和程度基本相同。治疗52周后,病人对拉米夫定的耐受性良好研究期间报告的9N严重不良事件均与研究用药无关。
讨论
我们观察了拉米夫定对中国
慢性乙型肝炎病人的疗效和安全性。试验结果说明,患慢性乙型肝炎的中国病人,使用拉米夫定进行治疗,可以有效的抑制乙型肝炎病毒复制,使大多数病人转氨酶恢复正常。使用拉米夫定100mg每日一次治疗后病人血清中HBVDNA水平明显下降。第一阶段双盲对照治疗组,拉米夫定组HBVDNA最终阴转率明显高于安慰剂组。这一结果与Lai等报告的在香港、台湾和新加坡进行的临床试验结果相似拉米夫定组治疗52周后HBVDNA最终阴转率达71.O%。说明拉米夫定治疗的52周内,绝大多数病人可以维持HBVDNA阴性。
资料来源:1. Doorlg SL.Tsai CH,Schinaz[RF,et al Inhibition of the I——eplication of hepaUds B virus in vitro by 2、3‘一dideoxy一 3。一tbiacvtidine and related analofaes Proc Nat Acad Scl SA.1991.88:8495 8499.
2. TVrrell DLJ Fischer K.Sayani K ef al Treatmenl of chtm — panzees and ducks with lain lvudine 2? 3 dideoxy一3’一 thia(: tidine results in a tepid suppression of hepadnaviral DNA in seFa Clin Invest Med. 993, l6(Supp]) Abs No 48 B7。