精细降糖治疗新策略：赖脯胰岛素（优泌乐）临床应用综述

   自1923年美国礼来公司制造出首支动物胰岛素（Iletin）以来，礼来公司已拥有80余年的胰岛素生产历史。对于糖尿病患者来说，最好的治疗方法就是使患者的血糖水平接近甚至恢复正常。1985年在JDFI摩纳哥会议上就胰岛素治疗得出这样的结论：“提高胰岛素或新型胰岛素的吸收能力是精确模拟生理性人胰岛素分泌的必须条件。单体胰岛素和胰岛素衍生物须经过测试。”新型胰岛素必须符合以下两方面：安全性，即不增加严重低血糖事件、不破坏低血糖预警症状、无新的不良生物活性以及不增加免疫原性；有效性，即更好地控制血糖、提高患者的依从性和使用方便。以下就速效胰岛素类似物赖脯胰岛素，及速效预混胰岛素类似物优泌乐25[25%赖脯胰岛素（Lispro）+75%鱼精蛋白锌赖脯胰岛素（NPL）]临床进展情况综述如下。

     针对餐后血糖升高的餐前制剂——优泌乐

    目前，常规使用的人胰岛素存在起效缓慢（需餐前30~45分钟给药）、患者使用不便、效力过长（持续12小时）、可能引起迟发性餐后低血糖（需额外加餐）等问题。胰岛素类似物通过改变胰岛素结构，改变其药代动力学曲线，力图使其更加接近生理性胰岛素的分泌。优泌乐的结构和内源性人胰岛素的不同之处在于，B链末端28、29位上的两个氨基酸——脯氨酸和赖氨酸的位置发生了交换，减弱了胰岛素单体间的交联，从而使胰岛素起效更快（15分钟内），达峰更早（1小时）。

    既往的研究表明，与餐前皮下注射常规人胰岛素相比，餐前注射优泌乐25可使患者血浆胰岛素更快达峰，同时可降低餐后血糖的升高，也能更快恢复血糖至基线的水平。Lalli等的研究结果显示，餐前使用优泌乐12月可降低患者HbA1c水平（P＜0.05），并且可显著降低轻度低血糖的发生率。Brunelle等进行的荟萃分析表明，与常规人胰岛素相比，餐前注射优泌乐可降低严重低血糖发生危险（P=0.024）。

    简单、有效的基础和餐时胰岛素——优泌乐25相关研究

    优泌乐25是由25%赖脯胰岛素（Lispro）＋75%鱼精蛋白锌赖脯胰岛素（NPL）组成的预混制剂，于餐前15分钟或进餐时皮下注射使用，用药后1小时胰岛素浓度可达峰值，作用时间持续10~14小时；而预混人胰岛素需于餐前30~60分钟注射，用药后2~3小时才可达胰岛素浓度峰值。从这一情况可以看出，优泌乐25使用更方便、灵活。

    优泌乐25（一天两次）与人胰岛素预混制剂70/30（一天两次）的比较研究结果显示，在89例2型糖尿病患者中，采用优泌乐25一日两次组患者的早、晚餐餐后（餐后2小时）血糖控制更好（P＜0.05）；空腹和餐前血糖及午餐前、后的血糖控制两组相似。

    Heise等的研究则对优泌乐、优泌乐25与鱼精蛋白锌赖脯胰岛素（NPL）三者的药代动力学进行了比较。结果显示，在30名非糖尿病受试者中，与优泌乐相比，优泌乐25与NPL可使血清胰岛素浓度保持稳定。Woodworth等与Heise的研究则显示，与人胰岛素70/30相比，优泌乐25的胰岛素活性更高、更迅速，降血糖速度也更快。Malone等的研究对91例1型糖尿病患者在早餐前5分钟分别注射人胰岛素70/30和优泌乐25，结果显示，优泌乐25组餐后2小时的血糖波动更小（P＜0.001）。而Iwamoto等对146例2型糖尿病患者使用人胰岛素70/30时HbA1c的基线值与改用优泌乐25后HbA1c水平进行了比较。结果显示，HbA1c水平从基线时的（7.73±1.35）%下降到优泌乐25治疗12周后的（7.59±1.41）%，P=0.032。此外，Herz等的研究结果显示，与人胰岛素70/30 bid相比，优泌乐25 bid可更好地减少2型糖尿病患者运动后低血糖的发生（P＜0.05）。Bruttomesso等的研究结果显示，口服葡萄糖负荷前即刻注射优泌乐，可恢复2型糖尿病患者早期相胰岛素峰值，在30分钟内提高血浆胰岛素水平；此外优泌乐还可抑制内源性葡萄糖的产生。

     
   一项多中心、随机、开放、交叉研究对优泌乐25 bid+二甲双胍（简称1组）与甘精胰岛qd+二甲双胍（简称2组）进行了比较，旨在观察两种治疗方法对HbA1c、餐后2小时血糖和低血糖发生率等的影响。结果显示，与2组相比，至研究32周结束时，1组HbA1c平均值更低（7.8% vs 7.4%, P=0.002），降幅也更大（0.93% vs 1.32%, P=0.003）；1组在早、晚餐后和睡前的血糖水平较低，但空腹血糖比2组高；1组患者的治疗达标率更高；在低血糖方面，1组夜间低血糖发生率低于2组，但无显著差异，而1组的总体低血糖发生率高于2组。优泌乐25±二甲双胍与人胰岛素70/30±二甲双胍的对照研究结果显示，前者可使HbA1c下降更显著（-1.07% vs -0.66%，P=0.004）。

   
    优泌乐25安全性及依从性

    来自多项研究的荟萃分析结果显示，优泌乐25与人胰岛素70/30的不良反应发生率相似。安全性亚组分析是对不同年龄组（65岁以上或65岁以下）患者使用优泌乐与人胰岛素70/30的安全性研究。结果显示，两者在不同年龄组的不良反应发生率无显著差异。

    日本Ishii等对1型和2型糖尿病患者使用优泌乐或人胰岛素70/30依从性的对比研究表明，早、晚餐前注射优泌乐25或优泌乐50较人胰岛素70/30或50/50的依从性更好，P＜0.0001。

    
    小 结

    总之，药代动力学研究结果显示，优泌乐25注射后能即刻达到生理胰岛素浓度；可更好地控制餐后血糖；餐前即刻注射，使用更方便；可降低低血糖发生率；总体安全性与预混人胰岛素相似。

    目前优泌乐家族包括：优泌乐、优泌乐25、优泌乐50和优泌乐NPL四种。对于常用胰岛素治疗的患者来说，优泌乐与常规人胰岛素相比，采用最优化的基础治疗即可获得更低的餐后血糖和HbA1c水平，而且低血糖发生率更低，注射时间更灵活，使用更方便。对于新使用胰岛素的患者而言，优泌乐25可方便地提供餐时和基础胰岛素，降低餐后血糖但不增加低血糖发生率，并可提高患者的生活质量。