糖尿病神经病变的发生是多因素的,氧化应激是其发病的中心环节。α-硫辛酸是一种强有力的抗氧化剂,将其单独或与其他药物联合应用治疗糖尿病周围神经病变,取得了较好的临床疗效,并且具有很好的安全性和耐受性。其保护糖尿病周围神经病变的机制包括增加神经血流、改善神经传导速度、增加神经 Na+-K+-ATP 酶活性、抑制脂质过氧化、抗炎、保护血管内皮功能等。
糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一,是导致患者致残的主要因素之一,严重影响患者生活和生存质量。糖尿病神经病变的发生是多因素的,其确切的机制尚不清楚,高糖、多元醇途径的激活、晚期糖基化终末产物(advanced glycosylation end products,AGEs)、氨基己糖、二脂酰甘油/蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),氧化应激和炎症等都在糖尿病神经病变中发挥作用。糖尿病慢性并发症统一机制提出氧化应激是其中心环节,其可进一步激活DPN发病的四条重要途径,即多元醇、AGEs、己糖胺及PKC通路。随着氧化应激学说的提出,抗氧化应激治疗成为临床研究的热点。α-硫辛酸(alpha lipoic acid,ALA)1950年由牛的肝中分离提取出来,此后其化学结构被发现,然后被合成,它是线粒体酶复合物所必需的辅因子。ALA在体内被组织摄取并被转化为二氢硫辛酸,两者都是有效的抗氧化剂。本文简要综述ALA在治疗DPN中的临床效果及其机制的研究进展。
1 ALA治疗DPN的临床疗效
自1959年ALA被德国临床医生逐渐广泛应用于治疗DPN开始,其安全性和有效性已得到认可。
1.1 ALA单药治疗DPN
1999年Ziegler等总结了15项有关ALA的临床试验,这些研究涉及不同的研究设计、疗程、剂量、样本量和患者群,但都显示出ALA在改善周围神经病变症状和神经缺陷或减少心率变异性方面的有效性:1)短程3周每日服用或静脉滴注600 mg ALA可显著减少糖尿病多神经病变的症状;2)ALA在改善神经病变症状的同时改善神经功能障碍;3)口服4——7个月可减少神经功能缺损并改善心自主神经病变;4)2年研究的初始数据提示长程治疗可改善下肢感觉神经的传导;5)临床和上市后监测数据均显示ALA具有良好的安全性。
ALA治疗DPN的效果研究(Alpha-lipoic Acid in Diabetic Neuropathy,ALADIN)是一项为期3周的多中心随机双盲安慰剂对照研究,研究中应用不同剂量ALA(1 200,600或100 mg)静脉滴注治疗328名症状性周围神经病变的非胰岛素依赖性糖尿病患者,结果显示各剂量治疗组较安慰剂组神经病变评分均明显改善,而600 mg剂量组症状改善最为显著,副作用最少。有关ALA长程研究不多,北美和欧洲开展了ALA对DPN的神经系统功能改善评估1(The Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy1,NATHAN1)研究,这是一项多中心、随机双盲、1:1配比、平行对照临床试验,研究纳入460名轻中度DPN的糖尿病患者,随机分为ALA治疗组(600 mg每日口服)
和安慰剂组,随访4年时间,结果显示ALA治疗可在临床意义上改善神经损害并阻止DPN的进展,对主要复合终点没有产生影响,且患者可很好地耐受。
现国内也有很多学者报告ALA在DPN中的应用。唐奇志等应用ALA 600 mg/d静滴治疗存在DPN的2型糖尿病患者,结果显示经过2周的治疗,ALA改善运动和感觉神经传导速度(nerve conduction velocity,NCV)与甲钴胺对照组相仿,但其更能改善DPN患者的症状与神经病变主觉症状问卷(Total Symptoms Score,TSS)评分。但也有研究显示 ALA治疗前后正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经的运动NCV与感觉NCV并无明显改善[7]。
1.2 ALA和其他药物联合治疗DPN的疗效
一些学者将ALA和其他药物联合,观察其疗效,发现联合用药较单一用药可明显改善DPN的症状和神经电生理的指标。
1.2.1 ALA与甲钴胺联用
糖尿病患者体内多存在维生素B12代谢异常,甲钴胺作为维生素B12的衍生物,可通过刺激轴突再生修复损伤的神经,促进磷脂酰胆碱的合成,从而促进髓鞘合成。Xu等总结了17项临床研究,比较每日联合应用ALA(300——600 mg静脉滴注)和甲钴胺(500——1 000 mg静脉滴注或肌肉注射)与单一应用甲钴胺治疗DPN的临床疗效,荟萃分析结果显示与单一应用甲钴胺相比,联合ALA和甲钴胺治疗2——4周可更显著改善NCV和神经病变的症状。
1.2.2 ALA和前列地尔联用
前列地尔可通过扩张血管、降低血浓度、抗血小板聚集、降低血栓素A2、增加Na+-K+-ATP酶的活性、增加神经内膜血流量、改善神经营养而提高神经传导速度。张菁等将DPN患者分为治疗组和对照组,对照组应用甲钴胺1 mg/d、前列地尔20 μg/d静脉推注,而治疗组在上述药物基础上加用ALA 600 mg/d静脉滴注,疗程共2周,结果显示治疗组总体有效率较对照组明显升高(分别为87.5%和50%,P<0.05),TSS 评分改善(P<0.05),且NCV有显著提高(P<0.01)。
1.2.3 ALA与胰激肽原酶
胰激肽原酶可激活体内激肽系统,扩张小血管和毛细血管,降低血黏度,减少缺血缺氧所致的神经性损害。吴荷梅等将ALA 600 mg/d静脉滴注与胰激肽原酶40 U/d肌肉注射联合治疗DPN 2周,结果显示与对照组(维生素B1和
甲钴胺片口服)相比,患者的症状、体征、感觉及运动NCV均显著改善。
1.2.4 ALA与过氧化物歧化酶
过氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)具有很强的中和超氧自由基和抗炎功能,在糖尿病周围神经组织中,SOD显著减少,这使得氧化应激和炎症反应增加,导致神经病变的发生。意大利学者Bertolotto等试图通过一项前瞻性非随机开放研究观察ALA(600 mg每日口服)和SOD(140 U每日口服)联合治疗存在运动和感觉神经传导受损的糖尿病患者,观察其疗效,结果显示治疗4月后,患者的电生理指标和疼痛感显著改善(P<0.001),其中感觉NCV改善最为明显,证实这两种抗氧化剂联用可改善DPN患者客观和主观指标,且不良反应小。
2 ALA治疗DPN机制
ALA通过清除氧自由基、再生其他抗氧化剂而形成再生循环以及螯合金属离子降低自由基生成和脂质过氧化,发挥其生物学效应。
2.1 增加神经血流和改善NCV
糖尿病时糖代谢紊乱,导致神经内膜基底膜增厚,内皮细胞肿胀增生,可使血管结构蛋白和胶原蛋白发生非酶性糖基化,影响血液循环,进而引起神经组织缺血、缺氧。Skalská等报道ALA可增加前列腺素和/或NO表达,扩张微血管,增强糖尿病大鼠的神经血流,改善NCV。
2.2 增加神经Na+-K+-ATP酶活性
高糖环境下,神经细胞Na+-K+-ATP酶活性下降,降低轴突运输,破坏神经结构,干扰神经组织内蛋白和脂质的合成,最终引起神经细胞肿胀和纤维变性,引发异常动作电位。ALA可逆转Na+-K+-ATP酶活性,降低暴露于高糖下的红细胞脂质过氧化和蛋白糖基化,增加Na+-K+-和Ca2+-ATP酶的活性,从而延缓或阻断DPN的发生。
2.3 抑制脂质过氧化
糖尿病患者体内活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成增多,从而造成神经血流减少,导致神经内的缺氧并减慢NCV,ALA具有双硫键抗氧化分子结构,在体内可转化为还原型的二氢硫辛酸,二者均是强抗氧化剂,可减弱氧化反应,使神经肽Y、
神经生长因子及P物质恢复正常,从而有效缓解或消除DPN症状。动物实验证实ALA可降低糖尿病大鼠血及神经内膜中脂质过氧化物水平,改善坐骨运动和感觉神经的传导。临床试验表明:2型糖尿病患者服用不同剂量的ALA(300,600,900和1 200 mg/d),跟踪随访6个月时间,结果显示与正常对照组相比较,各ALA治疗组患者尿F2α-异前列素(评价体内脂质过氧化敏感的生物学指标)水平无明显升高,而安慰剂组上述指标则显著升高,提示ALA可能通过抑制脂质过氧化发挥保护作用。Androne等应用ALA治疗糖尿病神经病变的患者,治疗后患者血清脂质过氧化物水平显著下降,提示ALA改善糖尿病神经病变可能与体内脂质过氧化物减少有关。
2.4 抗炎作用
糖尿病的神经组织也会经历一个致炎过程,糖尿病神经病变的病因中包括氧化应激、糖基化终末产物形成、脂质过氧化等,这些因素都会激活炎症反应,核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)级联反应是整个炎症反应的调控中心,其被激活后可导致下游一系列炎症因子表达增高,参与糖尿病神经病变的发生。施旺细胞、内皮细胞和神经元中NF-κB诱导的细胞因子会导致糖尿病神经中巨噬细胞的吸收。巨噬细胞通过一系列的机制(包括分泌细胞因子、释放蛋白酶和增强ROS等)促进糖尿病神经病变,从而引起细胞氧化损伤和髓鞘溶解。Ying等报道ALA可以通过非依赖于抗氧化应激的途径抑制NF-κB活性,从而对糖尿病神经病变起到预防和治疗的作用。
2.5 保护血管内皮功能
ALA可以保护血管内皮细胞不受AGEs所诱导的氧化应激损伤,还可使细胞间黏附分子-1 (intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1 (vascular cell adhesion molecule 1,VCAM-1)的表达下调,减少内皮细胞自由基产生和内皮素的表达,改善内皮细胞功能[23-24]。在厄贝沙坦和硫辛酸治疗内皮功能不全(irbesartan and lipoic acid in endothelial dysfunction,ISLAND)的研究中,研究者给代谢综合征的患者每日口服300 mg ALA,结果显示血浆白介素-6和纤溶酶原激活物水平明显降低,内皮依赖性肱动脉血流显著增加,提示ALA可以通过抗炎和抗血栓机制改善内皮细胞紊乱。此外,ALA还可以激活AMP-激活蛋白酶,防御内皮功能紊乱。
来源:郑茂, 荆春艳, 叶山东,《α- 硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效及机制》,《临床与病理杂志》, 2014, 34(3): 307-311.