结缔组织病(Connective tissue disease, CTD)是一大类以多器官多系统受累为主要特征的自身免疫性疾病,包括系统性硬化症、混合性结缔组织病、
系统性红斑狼疮、干燥综合症、
类风湿关节炎、肌炎/皮肌炎以及系统性血管炎等多种疾病。肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)是CTD的常见并发症,最多见于系统性硬化症、混合性结缔组织病、系统性红斑狼疮和大动脉炎。
CTD相关PAH是最常见的PAH类型之一。来自欧美的数据显示:在各种原因导致的PAH中,特发性PAH(含家族性和药物性)占其中的47%~52%,而单纯CTD相关的PAH就占其中的15%~30%。2001年1月– 2006年6月期间英国注册登记了429例连续经右心导管诊断的CTD相关PAH病例,其中73%为系统性硬化病相关PAH,根据人口计算,在英国CTD相关PAH的患病率约为4.23/百万,系统性硬化病相关PAH的患病率约为2.93/百万。
CTD相关PAH的发病机制复杂,往往是多个因素共同作用的结果。自身免疫性炎症是CTD相关PAH发生和进展的主要因素,此外,肺血管痉挛、肺间质病变导致的肺毛细血管床减少、血栓形成或栓塞、门静脉高压等也促进了PAH发生,或导致PAH加重。
与特发性PAH相比,CTD相关PAH具有女性多见、年龄更大、心输出量更低以及预后更差的特点。以系统性硬化症为例,大家知道特发性PAH的一年生存率为97.4%,三年生存率为88.6%,而系统性硬化症相关PAH病人的一年生存率为82.5%,三年生存率仅为48.2%。研究发现:混合静脉氧饱和度是系统性硬化病相关PAH病人的重要预后因素,WHO心功能分级也影响着系统性硬化病相关PAH患者的生存时间。由于预后差,CTD相关PAH更需要早期发现并早期治疗。
CTD相关PAH的治疗较特发性PAH的治疗更为复杂,主要包括以下三个方面:一般性治疗、针对原发CTD的治疗以及针对PAH的靶向治疗。
1 一般性治疗
低氧血症可以加重PAH的病理生理过程,影响病人的预后,因此给予病人积极合理的氧疗,维持动脉血氧饱和度在90%以上是必要的。对于心功能不全的病人需要给予强心和利尿治疗。扩张血管是降低肺动脉压力的重要手段,可以提高心输出量和组织灌注,增加病人的活动耐力,延长生存期。钙离子拮抗剂是扩张肺动脉的重要药物,仅用于急性血管活性试验阳性的病人。然而,在CTD相关PAH病人中,占2%左右的病人表现为急性血管扩张试验阳性,因此钙离子拮抗剂在CTD相关PAH中的应用很有限,在没有得到急性血管活性试验结果的情况下门诊处方钙离子拮抗剂必须慎重。血管紧张素转化酶抑制剂对CTD相关PAH的疗效尚不肯定。关于抗凝治疗,目前至今已经有3项随机对照试验证明长期华法林治疗可以改善特发性PAH病人的生存率,但是抗凝药物在CTD相关PAH病人中的疗效方面尚缺乏十分确切的临床数据。尽管如此,在没有出血高危因素的病人中目前仍然推荐抗凝治疗,在使用华法林抗凝时应当注意调整药物剂量,密切监测INR值在2.0~3.0之间。
2 针对原发CTD的治疗
炎症是CTD相关PAH的重要发病机制,炎症过程可以损伤肺血管内皮细胞,加重PAH的病理生理过程,因此从根本上治疗CTD并控制炎症是治疗CTD相关PAH的重要手段。免疫抑制治疗最常用的药物是肾上腺糖皮质激素和免疫抑制剂,后者包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、
环孢素等。
到目前为止,已经有多项研究表明免疫抑制治疗对部分CTD相关PAH病人有效。2008年X. Jais等对16例系统性红斑狼疮和混合性结缔组织病相关PAH的研究发现:激素联合静脉用环磷酰胺治疗6个月后,8例(50%)病人的临床情况和血流动力学参数得到改善(表1)。
在针对原发病的免疫抑制治疗中,以激素联合免疫抑制剂,尤其是激素联合磷酰胺的疗效最佳。在给予病人激素和免疫抑制剂治疗后应密切观察病人各个方面情况的变化;如果持续用药3~6个月,病人的临床表现和血流动力学的参数均没有改善,应当考虑停药,以避免可能出现的药物不良反应,如感染和
肿瘤等。
导致PAH的CTD种类不同,对免疫抑制治疗的反应也不同,其中以系统性红斑狼疮相关PAH的治疗效果最佳,但是免疫抑制治疗对系统性硬化症相关的PAH无效。Sanchez O.等报道13例系统性红斑狼疮相关PAH病人中单纯经过免疫抑制治疗后,5例病人的临床症状和血流动力学得到改善,有效率38.5%,8例混合性结缔组织病相关PAH病人中3例有效,有效率为37.5%,但是6例系统性硬化症相关PAH病人对单纯免疫抑制治疗均无反应。免疫抑制有效的CTD相关PAH病人的生存率有明显提高,1年、2年、3年和5年的生存率分别达到100%、95.1%、87.2%和87.2%。以上结果提示我们:在临床工作中,单纯诊断CTD相关PAH是不够的,明确诊断具体是哪一种CTD非常重要,只有区分导致PAH的CTD的种类,并根据特定CTD的种类和严重程度采取恰当的针对原发病的治疗才是成功治疗的根本所在。
3 PAH的靶向治疗
CTD相关PAH的发生和发展也同样涉及内皮素途径、前列环素途径以及一氧化氮途径,针对三条途径产生的三大类靶向治疗药物对于CTD相关PAH的治疗均有效,尤其对那些用免疫抑制治疗无效的病人更是重要手段。
3.1 内皮素受体拮抗剂
波生坦为一种双重的内皮素受体拮抗剂,通过直接拮抗在CTD相关PAH发病中起重要作用的内皮素而发挥作用。一项包括66例WHO心功能III级或IV级(44例波生坦组,22例安慰剂组)CTD相关PAH病人的随机双盲研究显示:与安慰剂相比,波生坦可以显著提高病人的活动能力。16周时波生坦组44例病人的6分钟步行距离平均增加19.5米,而安慰剂组22例病人的6分钟步行距离较基线平均下降2.6米。进一步的证据表明,波生坦不仅可以改善病人临床症状和血流动力学参数,而且可以显著提高病人的生活质量和生存时间。安倍生坦为选择性内皮素A受体拮抗剂,通过对124例CTD相关PAH的研究发现:安倍生坦治疗2年患者的6分钟步行距离得到改善,延缓了患者的临床恶化时间,延长了患者的生存率。
3.2 前列环素及类似物
包括曲前列醇、依前列醇、依洛前列醇、贝前列环素等,其中只有吸入剂型的依洛前列醇已经在国内上市。依洛前列醇是一种稳定的前列环素类似物,具有扩张血管、抗血栓、抗增殖、抗炎和抗纤维化的作用,已经用于CTD相关PAH病人的治疗。临床观察发现依洛前列醇可以提高系统性硬化症相关PAH病人的6分钟步行距离,吸入药物30分钟后6分钟步行距离提高10%,12周时依洛前列醇组病人的6分钟步行距离较安慰剂组病人平均提高40米(p<0.01),同时病人的心功能状态得到改善,没有出现病情恶化病例或死亡病例。
Oudiz RJ在90例CTD相关PAH(其中系统性红斑狼疮25例;系统性硬化症45例;混合性结缔组织病20例)病人中对曲前列环素的疗效进行了观察。12周时,随机接受曲前列环素治疗的41例病人的6分钟步行距离平均增加24±12米,而49例随机接受安慰剂治疗病人仅平均提高3±8米,试验提示:曲前列环素治疗CTD相关PAH有效。
3.3 磷酸二脂酶-5抑制剂
包括
西地那非、
伐地那非、他达那非等。这些药物均通过选择性地抑制磷酸二酯酶5,使环磷酸鸟苷水平增高,引起血管平滑肌松弛和血管扩张,从而降低肺动脉压力。目前临床研究数据最多的是西地那非。一项随机双盲、安慰剂对照的临床观察中共纳入278例PAH病人,其中84例为CTD相关PAH(系统性硬化症38例、系统性红斑狼疮19例、其它CTD27例),病人随机接受安慰剂、西地那非20mg每日三次、西地那非40mg每日三次或西地那非80mg每日三次治疗。结果发现12周后,6分钟步行距离、心脏功能改善至少1个等级的病人百分数、血流动力学指标等方面,西地那非各个剂量组均明显优于安慰剂。
Galie, N等人于2009年报道一项随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、多中心临床试验,共纳入405例病人,其中CTD相关PAH病人95例,结果发现他达那非10-40mg/日治疗16周时,病人的6分钟步行距离均较安慰剂组有非常明显改善,同时病人的生存时间也得到明显延长。
由此可见,内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物及磷酸二脂酶-5抑制剂均可以有效治疗CTD相关PAH。对于单一靶向药物治疗无效的病人或者病情危重的病人,可以考虑以上两种甚至三种药物的联合治疗。目前已经有资料显示在西地那非单药治疗无效的病人中,联合波生坦可以使病人的临床症状和血流动力学参数得到改善;同样也有数据提示经波生坦单药治疗无效的病人中,联合西地那非也可以使病人的临床症状和血流动力学参数得到改善。另外,吸入依洛前列醇联合西地那非、依洛前列醇联合波生坦等方案在CTD相关PAH病人的疗效也在临床观察中。
需要指出的是,对于药物治疗效果不好的晚期病人心/肺移植通常是最终选择。然而,由于CTD均为系统性疾病,多器官受累十分常见,因而使心/肺移植受到很大限制。对CTD相关PAH病人进行肺移植应慎重。