彭惠,齐晓涟
【摘要】 目的:分析生酮饮食联合丙戊酸钠引起的血氨升高的治疗方法。方法:临床药师参与1 例使用丙戊酸钠患者,应用生酮饮食治疗癫痫,引起高血氨血症治疗过程,并对用药情况进行分析,提出用药干预措施。结果:给予更换抗癫痫药物,血氨由162 μg.dL-1 降至116μg.dL-1。结论:
药师在整个治疗过程中,进行全面的药学监护,在药物剂量、药物服用方法以及药物不良反应方面均能发挥重要的作用。
【关键词】 生酮饮食;丙戊酸钠;血氨 药学监护
生酮饮食治疗癫痫是指用含脂肪比例高,蛋白质和糖类比例低的饮食配方,通过产生酮体模拟身体对饥饿的反应来治疗癫痫[1]。因为脂肪分解代谢的中间产物(丙酮、乙酸乙酯和β-羟丁酸) 对癫痫发作有抑制作用[2] ,当饮食以脂肪为主要的能量来源时, 脂肪分解的大量中间产物就可发挥抑制癫痫发作的作用。由于儿童的脂肪代谢功能尚未健全,生酮饮食可加剧丙戊酸钠引起血氨升高的不良反应,故在临床中应密切监测血氨。
1 临床资料患者女性,3 岁,发育迟缓。 入院前2 年余,患者无明显诱因出现肢体抽搐,表现为意识不清,双眼上翻,牙关紧闭,四肢屈曲抖动,持续约1min, 每日发作2 次。 2 年来曾服用硝西泮(0.625mg qn),丙戊酸钠口服液早2mL(80mg),晚1.5 mL(60mg)。后自行停硝西泮,丙戊酸钠口服液改成早晚各4.5mL(180mg)。入院诊断为难治性癫痫(全面强直阵挛发作)。
拟行生酮饮食治疗。
入院第2 天,继续给予丙戊酸钠抗癫痫治疗,查血氨回报109μg·dL-1,丙戊酸钠血药浓度为52.60mg·L-1。临床药师建议复查血氨,同时给予左卡尼汀(1g po bid) 促进脂肪代谢,降血氨治疗。为保证生酮饮食治疗时患儿摄入营养的平衡,药师与医生一起为患儿制定了补充给予维生素的治疗方案:维生素C( 0.1g po tid ),维生素B1 (10mg po tid), 维生素B2 (10mg potid), 维生素AD 滴丸 (700u po qd) 并提醒患儿家属维生素B1、B2,要在餐后服用。
入院第6 天( 生酮饮食第4 天), 患者饮食中脂肪与糖类及蛋白质的比例为4∶1的第1天,患儿饮食正常,未诉特殊不适。继续服用丙戊酸钠口服液,复查血氨为108μg·dL-1。
入院第9 天(生酮饮食第7 天)患儿复查血氨为162μg·dL-1,临床药师提示主任医师:患儿近期血氨明显升高,因降血氨用的支链氨基酸和精氨酸(需以葡萄糖注射液作为溶媒)会影响生酮饮食的治疗效果,也就是进行生酮饮食治疗期间最好不要使用支链氨基酸和精氨酸降血氨。为完成生酮饮食的治疗,同时又要防止血氨升高,可否调整抗癫痫药?主任医师思考后指示逐渐停用丙戊酸钠, 同时加用抗癫痫药奥卡西平。临床药师根据主任医师的意见,和医生一起为患儿制定了奥卡西平口服液[30mg(0.5mL) po ,q12h],丙戊酸钠口服液改成早晚各3mL(120mg) 的用药方案。同时与患儿母亲沟通,要求适当增加患儿盐的摄入量,以预防奥卡西平不良反应的出现;另外,在患儿因血氨升高需要减药期间,由于血药浓度达到稳态需要一段时间,患儿发作频率可能会增加,家属表示理解。
入院第13 天( 生酮饮食第11 天), 丙戊酸钠口服液已减至1.5mL,q12h。复查血氨116μg·dL-1。临床药师向患儿家属讲解了患儿出现低血糖和消化不良的表现及处理方法,需要控制的一些食物。
入院第15 天(生酮饮食第13 天),患儿发作持续时间较入院前无明显变化,发作时幅度、频率较入院前明显减轻,患者生命体征平稳出院。
2 临床药学监护2.1 生酮饮食疗法的药学监护生酮饮食治疗期间,宜引起维生素缺乏,为此需要给予补充维生素,保证患儿的正常发育。由于生酮治疗患儿的饮食中要严格限制糖的摄入,为此不能选用含糖高的儿童剂型,只能选择普通的维生素类制剂,如该患儿选择的维生素C 片、维生素B1 片、维生素B2 片等,而且要提醒维生素B1、B2 餐后服用。
生酮饮食需要患者出院后自己实施治疗方案,因此,告诉患者生酮饮食不良反应的发现及处理方法是非常必要的。如当患者出现困倦、烦躁、出冷汗症状时,可能为低血糖,可给予30mL 的橘子汁。 如患者出现嘴唇和皮肤干燥、尿量减少、眼窝内陷和嗜睡,可考虑脱水,可以用增加液体的入量来纠正,通常增加每天每公斤体重10~20mL 液体,直到问题解决。(生酮饮食的液体水平通常定在60mL·kg -1 或者是大约每卡热量1mL)。
生活指导也同样非常必要,如麦芽糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、右旋糖、山梨糖醇和甘露醇都是糖,可以咀嚼的普通药片通常含有一些糖类,以使片剂稳固,而甜味的甘香剂或者糖浆通常含有糖,都不要服用。面粉、大米、小米及各种杂粮都是糖类,不能食用。富含淀粉的食物,如土豆、板栗、红薯、藕、山芋、南瓜、豆类(豌豆、绿豆、红豆等),也不要食用。这些知识需要向患者说明,以保证治疗效果。
2.2 药物不良反应的监护该患儿的治疗过程中,临床药师在药物不良反应监测方面主要做了2 项工作。
首先是协助临床医师关注血氨的升高与治疗。患者长期服用丙戊酸钠, 入院时, 查血氨109μg·dL-1,可能与丙戊酸从血氨生成尿素障碍和血氨清除障碍两个方面引起血氨升高有关[3-6]。随着生酮饮食的进行,患者血氨上升至162μg·dL-1(患者饮食中脂肪与糖类及蛋白质的比例为4∶1),原因是丙戊酸是一种短支链饱和脂肪酸,其代谢需要肉碱参与(肉碱能促进长链脂肪酸转运入线粒体,增加α- 酮酸氧化[7])。
患者接受生酮饮食治疗后,体内有大量的脂肪需要消耗肉碱,肉碱的减少使丙戊酸代谢时间延长,加剧丙戊酸引起血氨浓度升高。临床药师查阅文献并结合本院药房能使用的降血氨药物,与医生共同探讨,精氨酸可用于治疗血氨增高,但是要将精氨酸注射液15 ~ 20g,用5%葡萄糖注射液1000mL 稀释后,静脉滴注[8];乳果糖在小肠不被吸收,进入大肠后被细菌分解为乳酸和乙酸,使铵不易被肠道吸收,以减少血氨来源,但属于糖类;再有,血氨能与谷氨酸结合,形成无毒的谷氨酰胺,经肾小管由尿路排出,但要将谷氨酸钠注射液11.5g 加入10% 葡萄糖注射液500~1000mL 中静脉滴注,bid[9]。该患者为生酮饮食治疗癫痫的患者,糖类、蛋白质与脂肪必须严格按照比例饮食,不能使用额外的糖类,因此,临床药师提醒医生:
这些药物不适用于该患儿。为此停用丙戊酸钠,并加用适合年龄小,吞服有困难的患者服用的奥卡西平口服液。减少丙戊酸剂量4d 后,复查血氨降至116μg·dL-1。因该患者经过逐渐停用丙戊酸钠后,血氨逐渐下降,所以未采用降血氨治疗。
其次,患儿调整使用了奥卡西平,为避免出现奥卡西平低钠的不良反应,药师对患者进行了预防奥卡西平不良反应的教育。
2.3 抗癫痫药物合理选用的药学监护因患儿癫痫发作频繁,必须给予抗癫痫的药物治疗。患儿年龄小,分剂量给药存在一定困难。临床医师提出是否有适用于儿童的制剂。临床药师根据对剂型的了解提出:奥卡西平口服液中不含糖,只含有甜味剂,剂量比普通片剂容易把握。然后又根据患儿的体重,协助医生为患儿制定了给药剂量, 即奥卡西平口服液30mg(0.5mL) po q12h;1 周后调整为60mg(1mL) po ,q12h 的方案。
综上所述,在生酮饮食的患者中,由于体内内环境的改变,容易引起血氨升高;另外,由于儿童肝实质细胞较小,功能发育不够完善,出现血氨升高的可能性会更大。为此,在生酮饮食治疗癫痫的患者中,临床药师始终要和医生一起监护患者的用药及药物的不良反应,并及时提出建议,给患者讲解治疗过程中的药物使用方法及生活指导。要格外关注同时服用丙戊酸的生酮饮食患者。