摘要 目的:分析和探讨合理应用丙戊酸钠治疗小儿癫痫。方法:根据丙戊酸钠药代学和药动学特点,并结合临床药师参与的丙戊酸钠治疗小儿癫痫的实际案例,对丙戊酸钠治疗小儿癫痫的合理应用进行分析和阐述。结果:根据患儿具体生理、病理情况选择给药剂量,综合分析和避免治疗方案中的药物相互作用,以血药浓度监测结果为依据,及时调整药物及剂量,制定动态、合理的个体化给药方案及用药监护,使丙戊酸钠治疗小儿癫痫的临床应用更加安全、有效。结论:临床应用丙戊酸钠时应考虑各种相关因素,制定个体化给药方案,避免药物间相互作用;开展药学监护,有效促进丙戊酸的合理应用。
关键词 丙戊酸钠;个体化给药;药物相互作用;血药浓度监测
丙戊酸钠(Sodium valproate)为儿童常用的广谱抗癫痫药物之一,因其抗癫痫谱广、临床效果好、起效快、复发率低、单药治疗即可很好控制病情等优点而被临床广泛应用[1]。丙戊酸钠的药动学参数个体差异大,会受联合用药的影响,对其进行血药浓度监测可辅助临床调整治疗方案,尤其对于儿童患者,应充分考虑患儿的年龄、体重等生理及原发疾病等病理因素以及联合用药的影响,适时进行血药浓度监测,并根据血药浓度检测结果,及时调整给药剂量,制定个体化给药方案,采取相应药学监护措施,使丙戊酸钠的应用更安全、合理、有效。
1 病例资料病例1:A 患儿,男性,1 岁1 个月,体重7 kg。患儿于出生后3 个月发现智力落后,7 个月时出现抽搐,确诊脑瘫继发性癫痫,类型为复杂部分性发作。口服托吡酯、氯硝安定控制,状况良好,基本无惊厥发作。患儿于入院前1 个月开始发热,体温于39 ℃上下波动,无昼夜规律。半个月后出现咳嗽并加剧,抽搐次数频繁且持续时间延长。在外院住院治疗效果不佳,转入我院治疗,予美罗培南、替考拉宁抗感染,并加丙戊酸钠口服液进行联合抗癫痫治疗,服用剂量为20mg·kg-1·d-1,7 d 后查丙戊酸钠血药浓度10 μg·mL-1,即调整丙戊酸钠的用量为26 mg·kg-1·d-1,期间患儿出现腹泻,医师给予蒙脱石散剂、消旋卡多曲颗粒、双歧杆菌三联活菌散剂止泻。调整剂量5 d 后停用美罗培南,此后3 d 再次复查丙戊酸钠血药浓度仍为10 μg·mL-1。
病例2:B患儿,男性,2 岁,体重13 kg,在1 岁时诊断为癫痫,为简单部分性发作。一直服用丙戊酸钠口服液(德巴金)进行抗癫痫治疗,剂量一直为20 mg·kg- 1·d- 1,目前剂量为260 mg·d- 1,定时监测血药浓度,一般维持在80~100 μg·mL-1之间,症状控制较好。此次因“重症肺炎、心力衰竭”入住我院,入院后给予美罗培南、呋塞米等药物进行对症治疗。经治疗7 d 后,患儿肺炎好转。但患儿出现抽搐,表现为四肢强直,双眼上翻,立即给予苯巴比妥钠、安定对症治疗,查丙戊酸钠浓度35 μg·mL-1。
病例3:C患儿,女性,57 个月,体重19 kg,患儿出生时由于窒息造成脑瘫,继发性癫痫,为复杂部分性发作。口服丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥控制,症状控制较好。定期检测丙戊酸钠血药浓度,均在正常范围之内。此次因“间断咳嗽月余,发热1 d”入院治疗,距此次入院,患儿有近2 个月未查丙戊酸钠血药浓度,但无惊厥发作。入院后,先后应用头孢哌酮舒巴坦、万古霉素等抗感染治疗,疗效不佳。痰培养结果:大肠埃希菌、超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)检测阳性,医师根据药物敏感试验结果选用美罗培南抗感染,2 d 后,患儿体温较之前下降,但患儿惊厥发作频繁且时间延长,药师告知美罗培南加速丙戊酸钠的代谢从而降低丙戊酸钠的血药浓度。医师得知后经验性加大丙戊酸钠的用量:由之前的剂量约38mg·kg-1·d-1,改为剂量约47 mg·kg-1·d-1。1 周后复查丙戊酸钠血药浓度为11 μg·mL-1,停用美罗培南。
2 分析
2.1 造成丙戊酸钠血药浓度异常的原因
以上3 名患儿在住院期间都曾经使用美罗培南,A 患儿首次加用丙戊酸钠和调整用量后血药浓度一直维持在10 μg·mL-1左右,而B、C患儿丙戊酸钠血药浓度一直定期监测,应用美罗培南之前无惊厥发作,之后查血药浓度跌至正常治疗浓度范围以下。3 例丙戊酸钠血药浓度异常都考虑与美罗培南相互作用有关,但因患儿情况各不相同,分别对其进行分析。
首先,3 名患儿服用药物剂量较为合理,用药剂型也无更换;其次该患儿住院治疗,护师鼻饲药物有很好的依从性;最后患儿查血药浓度所选的时间和采样方法均正确。排除给药量不足和依从性差的原因之后,根据影响丙戊酸钠药动学的因素,3 名患儿监测丙戊酸钠血药浓度结果异常的原因分析如下:
A 患儿第1 次查丙戊酸钠血药浓度无变化的主要原因:
(1)年龄、体重因素:儿童各年龄段体内的丙戊酸钠代谢有明显的差异。有文献[2]报道,口服同样剂量丙戊酸钠,不同年龄段,体内血药浓度均不相同,1~3 岁患儿尤为突出,同时相关文献指出单位体重给予相同剂量的丙戊酸钠,体重小的患儿药物排泄快,其给药剂量与血药浓度相关性更差。该患儿年龄1 岁1 个月,体重7 kg,因此在正常起始服药剂量下出现了血药浓度较低的现象。(2)合并用药因素:该患儿在加用丙戊酸钠口服液之前即在服用美罗培南抗感染,一直服用到血药浓度监测时。根据药品说明书可知,美罗培南与丙戊酸钠等抗癫痫药联用会导致抗癫痫药的血药浓度降低,此原因可能为主要原因。第2 次查丙戊酸钠血药浓度无变化的主要原因:
(1)体重因素。有研究[3]发现,体重<10 kg 的患儿血药浓度与剂量低度相关,其给药剂量与血药浓度相关性差。因此,这是将患儿丙戊酸钠服用剂量从20 mg·kg-1·d-1调整到26mg·kg-1·d-1后,其血药浓度仍无变化的原因之一。(2)查丙戊酸钠血药浓度的时机不合适。正常丙戊酸钠浓度达稳态至少需要3 d,而患儿第3 次测丙戊酸钠血药浓度的时间距离停用美罗培南的时间只有3 d,时间间隔短,未完全消除美罗培南对丙戊酸钠代谢的影响。笔者个人认为至少应在美罗培南停药5 d 后复查。(3)病理因素。该患儿在第1 次查完血药浓度后,出现持续的腹泻症状,每天多次。丙戊酸钠是经胃肠道吸收的,腹泻减少了胃肠道对丙戊酸钠的吸收,从而导致血药浓度降低。(4)合并用药因素。该患儿出现腹泻后,医师给予蒙脱石散剂、消旋卡多曲颗粒、双歧杆菌三联活菌散剂止泻。蒙脱石散剂是胃肠道黏膜保护剂,它覆盖了消化道黏膜,并与黏液蛋白结合,减少了丙戊酸钠与肠黏膜的接触,导致其吸收减少。消旋卡多曲颗粒是脑啡肽酶抑制剂,它可减少水和电解质的过度分泌,从而减少肠液的分泌,故减少了丙戊酸钠在肠道的吸收。这二者共同的作用导致丙戊酸钠吸收减少,血药浓度降低。因此,增加剂量之后血药浓度依然无变化。
B患儿查丙戊酸钠血药浓度异常的主要原因:(1)生理变化。患儿出现心力衰竭,并出现四肢水肿、静脉充盈增加、体液增加。药物在体内分布扩大,也可导致血药浓度降低。(2)合并用药因素。根据美罗培南药品说明书可知,美罗培南与丙戊酸钠等抗癫痫药联用会导致抗癫痫药的血药浓度降低。
C患儿查丙戊酸钠血药浓度异常的主要原因为合并用药因素。患儿合并用药因素较为复杂,首先美罗培南加速丙戊酸钠的代谢从而降低丙戊酸钠的血药浓度,且患儿同服的苯巴比妥和卡马西平因肝药酶诱导作用均会加快丙戊酸钠的代谢,从而使其血药浓度降低。因患儿近期未做丙戊酸钠血药浓度监测,也不能排除影响。但从惊厥发生的时间关联上判断,美罗培南加速丙戊酸钠的代谢应该是主要原因。
2.2 治疗措施分析A患儿第1 次监测血药浓度前,应用美罗培南抗感染后,药师曾建议:停用美罗培南,换用其他抗生素。因为美罗培南与丙戊酸钠等抗癫痫药联用会导致抗癫痫药的血药浓度降低,从而导致癫痫再发作。但医师认为患儿感染时间长,体温高热不退,目前最主要的是控制感染,待丙戊酸钠血药浓度监测结果出来后,加大了丙戊酸钠的服用剂量。1周后,患儿感染情况好转,医师接受建议停用美罗培南,换头孢美唑。第2 次血药浓度监测结果出来后,药师分析了原因,提出如下应对措施:(1)继续调整丙戊酸钠口服液的剂量(20~40 mg·kg-1)。
(2)调整蒙脱石散剂、消旋卡多曲颗粒和丙戊酸钠的服药时间间隔,先服用丙戊酸钠口服液,1~1.5 h 后,再服用蒙脱石散剂和卡多曲颗粒。减少以上2 种药物对丙戊酸钠吸收的影响。
(3)待患儿腹泻治愈之后,隔3~5 d 复查血药浓度,并根据血药浓调整丙戊酸钠剂量。(4)丙戊酸钠抑制氯硝安定的代谢而使其血药浓度升高,使中毒几率增加[4],该患儿初次加服丙戊酸钠,应监测氯硝安定的血药浓度,防止药物中毒。医师采纳了建议,患儿3 d 后惊厥渐止,病愈出院。医师要求该患儿1 周后复查丙戊酸钠和氯硝安定的血药浓度,据结果再调整药物用量。
临床药师认为B患儿丙戊酸钠偏低原因与服用美罗培南有关,患儿肺炎基本好转,可以停用美罗培南,改为头孢哌酮舒巴坦治疗。同时丙戊酸钠剂量调整为25 mg·kg-1·d-1,医师接受药师建议。7 d 后复查丙戊酸钠浓度为93 μg·mL-1,患儿未再抽搐,病愈出院。出院时医师嘱咐患者家属每月复查。
虽然药师告知医师,C患儿应用美罗培南可加速丙戊酸钠的代谢从而降低丙戊酸钠的血药浓度。但医师从当时患儿情况分析,痰培养:大肠埃希菌(ESBLs 阳性),针对该菌的抗感染治疗,考虑小儿用药对氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物的限制及氟喹诺酮类对神经系统的毒性,美罗培南也是必然的选择。药师建议:因卡马西平对复杂部分性发作疗效较好,加大卡马西平的剂量。但医师认为可通过加大丙戊酸钠的用量来弥补美罗培南对丙戊酸钠代谢的影响。遂加大了丙戊酸钠的用量。7 d 后查丙戊酸浓度为11 μg·mL-1,停用美罗培南。药师建议:停用美罗培南1 周后,复查丙戊酸钠血药浓度,根据结果及时调整丙戊酸钠用量,防止因美罗培南影响消失而造成丙戊酸钠血药浓度回升出现中毒,并复查苯巴比妥和卡马西平的血药浓度。
3 讨论与结论
3.1 血药浓度监测的意义丙戊酸钠在临床上的治疗指数低、安全范围窄,体内过程和疗效存在较大的个体差异,血药浓度与药效的相关度明显>剂量与药效的相关度,给药剂量与血药浓度的相关性不稳定[5],特别是与其他药物联用时,药物间相互作用会导致其体内血药浓度与单用时相比有显着变化,往往会对临床治疗产生影响。尤其对正处于生长发育时期的儿童,各种生理功能仍未完善,体内酶系统发育不全,不同年龄段生理功能状况不同,不同年龄组儿童的丙戊酸钠处置能力也有较大差别,更应加强对患儿血药浓度的监测。幼儿生长发育快,体重增加迅速,定期根据血药浓度监测结果及时调整剂量显得更为重要。在应用丙戊酸钠治疗癫痫的过程中,血药浓度监测可以最大限度地发挥疗效,减少不良反应,同时为制定个体化给药方案及调整药量提供参考。
3.2 制定个体化给药方案3.2.1 制定个体化给药剂量及调整药量对于体重<10 kg的患儿,血药浓度与丙戊酸钠给药剂量低度相关。年龄、体重、伴发疾病及药物剂型等众多因素都可引起药动学个体差异。在制定个体化的给药剂量时,应充分考虑患儿的年龄、族别、身高、体重等生理及原发疾病等病理因素。因为丙戊酸钠在儿童体内的清除率随年龄、体重增加有减少的趋势[6],6 岁以下的小儿,清除速率最快,半衰期最短,所以低龄患儿单位体重的给药剂量相对较大,一般认为初始剂量为15~20 mg·kg-1·d-1,每周增加5~10 mg·kg-1·d-1,最大剂量不超过30~60 mg·kg-1·d-1。
姚炳华等[7]通过对不同体重患儿血药浓度与临床疗效等的观察,发现在年龄相同、单位体重给药剂量相似状况下,体重越大者血药浓度越高,体重越小者血药浓度越低。小儿癫痫治疗过程中,在选择药物剂量时,对于肥胖儿童建议采用正常低限给药,对于体型偏瘦小儿,可适当增加剂量。
此外,笔者研究患儿丙戊酸钠血药浓度结果发现,体重与药物代谢有关,体重小药物代谢快,药物浓度低,血药浓度与剂量相关性低,而体重>30 kg 为中度相关,且药物血药浓度在40~120 μg·mL-1范围内与疗效正相关,所以应该根据药物血药浓度调整药物剂量[8]。
丙戊酸钠的消除规律符合一级动力学模型,平均稳态浓度、血药浓度峰浓度、谷浓度都与剂量呈线性关系,故可采用以下公式调整丙戊酸钠剂量:
Css 测定×D调整后=Css 调整后×D调整前在增加丙戊酸钠给药剂量过程中,需要注意丙戊酸钠增加应从小剂量开始,一般5~10 mg·kg-1·d-1逐渐增加,而不能立即增加至预定给药剂量。
儿童长期抗癫痫治疗时应根据每个患儿生理、病理因素尽可能采用小剂量、单药治疗、适当的起始剂量和适当加量速度,适时进行血药浓度监测,使血药浓度在治疗范围内于持续稳定的水平。
3.2.2 对于血药浓度范围的理解一般认为丙戊酸钠的有效浓度范围为50~100 μg·mL-1。但调整给药方案应以临床疗效为依据,不必过分强调低限。理论上当患者的血药浓度低于有效血药浓度下限时能奏效,不必要再增加剂量使浓度上升。
丙戊酸钠剂量应根据患者的不同年龄及生理、病理因素而有所不同,其血药浓度也应同时控制在不同范围。儿童一般应控制在高限,并注意身高、体重的监测[9];对处于青春期的患者要加大监测频率,及时调整剂量,对处于发育期的儿童为减少剂量调整的频率,建议有效血药浓度控制在中上限为好。早产儿、新生儿,由于其肝脏解毒能力弱,肾脏的排泄功能尚未成熟,故其血药浓度宜控制在低限或低限以下。出现中毒症状而病情仍未控制时,要考虑用药是否得当,并及时换药。
3.3 药物间相互作用及监护措施3.3.1 抗癫痫药物间的相互作用在联合用药抗癫痫治疗时,应考虑药物间的相互作用对丙戊酸钠药动学参数的影响。如,苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等药与丙戊酸钠联合抗癫痫治疗时,丙戊酸钠血药浓度会降低,因为前三者都属于肝药酶诱导剂,联用时加快了丙戊酸钠的清除率,使其半衰期缩短,血药浓度下降,因此丙戊酸钠与上述药物联用时应适当增大剂量或缩短给药时间间隔。另外,丙戊酸钠的血浆蛋白结合率较高,在与其他一些高蛋白结合率药物联用时,会竞争性抑制与血浆蛋白结合,从而使其血药浓度升高。如,丙戊酸钠可与苯妥英钠竞争性地结合血浆蛋白,使苯妥英钠血药浓度升高而易引起中毒,联用时要同时监测苯英钠的血药浓度。另外,卡马西平可使丙戊酸钠肝毒性代谢产物增加,联用时要注意监测肝功能;当丙戊酸钠和氯硝西泮连用时,氯硝西泮虽对丙戊酸钠血药浓度无影响,但丙戊酸钠会抑制氯硝西泮的代谢而使其血药浓度升高,使中毒几率增加,因此要加强监测氯硝西泮的血药浓度。
药物联用是影响抗癫痫药物血药浓度的重要原因之一,故临床上治疗癫痫多主张单一用药,特别是<2 岁的患儿[10]。
只有单一用药无法控制时才考虑联合用药,且应在监测血药浓度的基础上加用另一种抗癫痫药或逐步换药,同时要密切注意患者病情及丙戊酸钠血药浓度变化,以及联用药物血药浓度的变化,同时做好肝肾功能的监测,防止患者出现中毒反应,以减少不良反应的发生,同时保证血药浓度不偏离有效治疗浓度范围。
3.3.2 碳青霉烯类抗生素与丙戊酸钠间的相互作用美罗培南药品说明书明确说明:美罗培南等碳青霉烯类抗生素可使丙戊酸钠代谢加快,从而使其血药浓度降低,但具体机制尚不明确。以上3 个病例均可以充分说明美罗培南对丙戊酸钠的代谢存在较大影响。在A、C病例中,医师都试图通过加大丙戊酸钠的用量来弥补美罗培南对丙戊酸钠代谢加快的影响。
笔者认为这种处理方法欠妥。首先,碳青霉烯类抗生素可诱发神经毒性,主要表现为头痛、惊厥、癫痫、肌阵挛和意识障碍等,其自身的神经毒性就可导致惊厥和诱发癫痫。有神经系统基础疾病的患者更易发生。其次,美罗培南对丙戊酸钠代谢的影响并无一个明确的剂量关系,经验性加大剂量并不能精确地抵消美罗培南对丙戊酸代谢的持续影响。最后,丙戊酸钠的血药浓度一般要经过5~7 个半衰期(约3~4 d)才能达到稳态,因此无法根据血药浓度变化对药物的用量作出快速、连续的调整,在短期内无法使患儿血药浓度准确调整至有效浓度。鉴于以上原因,应尽量避免丙戊酸钠与碳青霉烯类抗生素联用。
在由于客观原因必须应用碳青霉烯类抗生素时,笔者认为应注意以下几点:1)在选用碳青霉烯类抗生素时,应选用多尼培南、美罗培南。相关研究[11]表明:碳青霉烯类抗生素中,亚胺培南与癫痫的相关性较高,而多尼培南、美罗培南、厄他培南和比阿培南与癫痫的相关性较低。其中多尼培南低于美罗培南。2)避免多药联用。碳青霉烯类抗生素与高剂量的茶碱、非甾体类抗炎药、丙磺舒、更昔洛韦、西司他汀及其他类抗生素同时使用时,也易诱发癫痫发作。减少与以上药物联用,可降低诱发癫痫的风险。3)当二者联用造成患儿惊厥发作时,应考虑换用其他抗癫痫药物如卡马西平等,或者加大某种同服的其他抗癫痫药物的剂量来加强抗癫痫作用。
综上所述,丙戊酸钠治疗小儿癫痫时,应根据患儿的年龄、体重、生理、病理状况考虑用药剂量,做到个体化给药,重视血药浓度监测,及时、合理调整药物剂量,并注意药物间相互作用,优化用药方案;做好用药监护,减少不良反应发生,从而使丙戊酸钠的临床应用更加科学、合理、安全。