中国医学科学院 北京协和医院 匡季秋 李太生
艾滋病即获得性免疫缺陷综合征(AIDS),是由艾滋病病毒(HIV)引起的一种传染病,其特征是HIV特异性攻击辅助性T淋巴细胞,造成免疫系统功能进行性破坏,导致各种机会性感染和相关肿瘤的发生。艾滋病已成为威胁全人类的重大传染病,从1981年美国报道第1例艾滋病到至今的25年间,艾滋病病毒在全世界迅速蔓延。联合国艾滋病规划署(UNAIDS)2006年12月的最新流行报告显示,目前全球现存HIV/AIDS患者3950万例,仅2006年1年间,就有430万新感染病例,290万人死于艾滋病。
1996年,Ho D.D.和George M. Shaw关于HIV病毒动力学的研究成果给抗HIV治疗带来了突破,高效抗逆转录病毒治疗(HAART)临床疗效得到了肯定。10年来,HAART以其良好的抑制病毒效果,被作为治疗艾滋病的最主要手段在全世界范围内广泛应用。
但是,HAART不能彻底清除患者体内的HIV,患者需长期或终身用药,由此而带来的药物不良反应、依从性、病毒耐药性、经济负担等问题,成为HAART面临的主要问题和抗病毒治疗失败的主要原因。
为解决以上问题,研究者致力于以下几方面的探索:开始抗病毒治疗时机的选择,最佳药物组合方案,新的抗病毒药物,药物不良反应发生谱和影响因素及病毒耐药性的发生和流行等。2006年,抗病毒治疗研究在诸多领域都取得了良好的进展,美国国际艾滋病协会(IAS)和美国卫生与福利部(DHHS)均根据新的研究成果对其艾滋病治疗指南进行了修订。
开始抗病毒治疗的时机
由于长期用药存在药物不良反应,治疗依从性差,以及病毒耐药性和经济负担等问题,抗病毒治疗并非越早开始越好,需在确定其利大于弊的前提下采用。专家一致认为,对于CD4+T细胞计数<200/mm3和出现HIV相关临床症状的患者,应开始进行抗病毒治疗。对于CD4+T细胞计数>200/mm3的无症状患者,何时是开始抗病毒治疗的最佳时机,目前仍无全面的随机对照临床研究数据给予支持。
相关研究已表明,无症状患者在CD4+T细胞计数为200~350/mm3时开始抗病毒治疗,比推迟到CD4+T细胞计数<200/mm3后开始治疗,能取得更好的免疫重建效果。与此同时,患者对治疗的接受程度、依从性、药物相关不良反应也是直接影响治疗效果的因素。
IAS在2006年8月发布的治疗指南中与DHHS达成共识,专家组建议医生在全面评价以上相关因素的前提下,再给患者行抗病毒治疗,其中CD4+T细胞计数越低,即越接近200/mm3,越应尽快开始治疗,尤其是病毒载量(VL)较高(>10万拷贝/ml)或CD4+T细胞计数下降速度较快[>100/(mm3·年)]者。
CD4+T细胞计数>350 /mm3的无症状者,推荐暂时不给予抗病毒治疗。若患者CD4+T细胞计数为350~500/mm3,且VL较高(>10万拷贝/ml)或CD4+T细胞计数下降速度较快[>100细胞/(mm3·年)],可考虑进行抗病毒治疗。
新药的研发
2006年8月,已有4大类20余种药物通过FDA认证,应用于艾滋病临床治疗。虽然现有抗病毒药物组成的HAART治疗方案有良好的抑制病毒效果,但因药物相关不良反应和服用不便所致的依从性差、多重耐药等问题,导致长期抗病毒治疗效果不佳,成为目前HAART面临的严峻挑战。为寻求更为有效和方便服用的抗病毒药物,研究者在现有药物的基础上,开发了交叉耐药位点少的同类药物和针对病毒复制周期其他靶点新药。
2006年美国FDA通过了2种抗病毒新药的认证,其一是3种药物的合剂Atripla(依非韦伦600 mg+恩曲他滨200 mg+替诺福韦300 mg),每日只需服用1粒,提高了依从性;其二为蛋白酶抑制剂(PI)类新药达如那韦,该药对已产生多个蛋白酶耐药相关突变的患者仍有抑制病毒效果,近70%的患者病毒载量被抑制到50拷贝/ml以下。
核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)和PI等是当前3类抗病毒药物,它们的作用位点是HIV复制周期中所需的逆转录酶和蛋白酶。
研究者在寻找更为有效的逆转率酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的同时,也在探索针对新靶点的药物。
① 进入抑制剂(EI):能阻止病毒侵入靶细胞,如CCR5抑制剂,通过抑制HIV与细胞表面辅助受体CCR5结合,达到阻止病毒感染的目的。目前有3种CCR5抑制剂处在临床研发阶段。
② 整合酶抑制剂:阻止HIV的cDNA与宿主DNA整合,从而使其不能复制增殖。如MK-0518作为一种新型整合酶抑制剂,对于多重耐药患者能够达到良好的抑制病毒效果,72%的患者VL被抑制到50拷贝/ml以下;对于初治的患者,以替诺福韦+拉米夫定为基础,MK-0518组较伊法韦伦组抑制病毒的效率高,治疗8周后80%的患者VL低于50拷贝/ml,而伊法韦伦组不到40%。
③ 成熟抑制剂:Panacos公司的PA457是目前惟一处于临床试验阶段的成熟抑制剂类抗HIV药物。PA457通过阻断Gag蛋白的加工而阻止HIV的成熟和释放,Ⅱa期临床试验初步显示,该药物对初治患者有良好的抑制病毒效果。
初次治疗药物组合方案的选择
目前应用于临床的抗病毒药物有4大类,分别为:NRTIs、NNRTIs、PIs和融合抑制剂(FI)。大量临床研究证明,NNRTI+2 NRTIs和PI+2 NRTIs 具有良好的抑制病毒效果,被推荐为开始抗病毒治疗的一线用药;NRTI+ NNRTI +PI 和3 NRTIs(阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定和替诺福韦+齐多夫定+拉米夫定除外), 由于其抑制病毒效果较差,不推荐使用;新药物组合方案,如NNRTI + PI、NRTI+NNRTI+PI+EI和其他包含EI的方案,由于临床研究数据不足,其疗效仍在观察之中。
参考KLEAN(GSK)、CNA30024(GSK)、Gilead934、M02-418(Abbott)等研究的结果,DHHS专家组肯定了以利托那韦增强的阿扎那韦和以利托那韦增强的福沙那韦的抗病毒效果,将初次治疗的一线组合方案调整为以依法韦仑/利托那韦、阿扎那韦/利托那韦、福沙那韦/利托那韦增强的洛匹那韦+替诺福韦/齐多夫定+恩曲他滨/拉米夫定。
此外,IAS的专家组认为,阿巴卡韦+拉米夫定的抑制病毒效果与替诺福韦/齐多夫定+恩曲他滨/拉米夫定相近,且阿巴卡韦对出现M184V突变的毒株仍有良好的活性;奈韦拉平虽然有较严重的皮疹和肝毒性,但是无致畸作用,对可能妊娠的患者可用来替代伊法韦仑;以利托那韦增强的沙奎那韦具有同等抗病毒效果,均被推荐为初次治疗患者的一线用药。而新的PI类药物以利托那韦增强的达如那韦和以利托那韦增强的替拉那韦由于缺乏对初次抗病毒治疗患者疗效的数据支持,暂不推荐用于初次治疗的患者。
对于初次治疗患者组合方案中药物的具体选择,专家组推荐考虑患者个体的情况而定:⑴ 是否患有其他基础疾病或合并感染,⑵ 依从性如何,⑶ 药物是否方便服用,是否受饮食限制,⑷ 可能出现的药物相关不良反应,⑸ 可能出现的、与其他药物的相互作用,⑹ 是否可能妊娠,⑺ 基因型耐药检测的结果如何,⑻ 选用奈韦拉平还要考虑到患者性别和CD4+T细胞计数情况,CD4+T细胞计数>250/mm3的女性和>400/mm3的男性易产生严重的肝毒性而不宜选用奈韦拉平。
我国的抗病毒治疗研究进展
治疗52周后,司他夫定+拉米夫定+奈韦拉平和拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平2组分别有68.2%和69.0%的患者VL被抑制在50拷贝/ml以下。
提示国产抗病毒药物组合的抑制病毒效果与国外相关研究相近。
齐多夫定+地丹诺辛+奈韦拉平组的病毒抑制率明显低于其他2组,治疗52周后VL<50拷贝/ml的患者只占39.7%。
治疗52周后,无论是在基线CD4+T细胞计数水平不同(≤200/mm2组和>200/mm2组)的2组间相比,还是在基线VL水平不同(≤1万拷贝/ml组、10001~10万拷贝/ml和>10万拷贝/ml组)的3组间相比,病毒载量抑制率、CD4+T细胞计数的增加均无显著差异。
该研究表明,司他夫定+拉米夫定+奈韦拉平和拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平两个药物组合方案具有良好的抑制病毒效果,证实国产艾滋病抗病毒药物的抗病毒效果不亚于欧美,同时也确定了国产药物的最佳组合方案。对于开始抗病毒治疗时机的确定,还需要更长时间的治疗效果观察。
总 结
在开始治疗时机的选择上,DHHS和IAS的专家组达成共识,均认为对于CD4+T细胞计数200~350/mm3的患者,在考虑个体因素的前提下,给予抗病毒治疗,以期取得更好的抑制病毒和免疫重建效果。
当前的新药研发领域除了探索新的逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂外,针对新靶点的进入抑制剂、整合酶抑制剂、成熟抑制剂均有药物进入临床研究阶段。