左代溴夫定治疗带状疱疹的疗效和安全性评价

【摘要】 目的：评价左代溴夫定125 mg每天1次和每天4次治疗带状疱疹的疗效和安全性。方法：多中心、随机、双盲、平行对照临床试验。226例带状疱疹患者分别接受左代溴夫定125 mg每天1次（1 12例）或每天4次（114例）治疗，疗程7 d，再随访3周。结果：新水疱停止出现时间，单次剂量组平均为3.88 d，4次剂量组为3.79 d，两组比较，差异无统计学意义。水疱完全消退时间、开始结痂时间、全部结痂时间、开始脱痂时间、全部脱痂时间、疼痛开始减轻时间和疼痛完全消失时间两组比较，差异均无统计学意义。单次剂量组有34.5％、4次剂量组有30.4％的患者皮损痊愈后仍存在疱疹相关疼痛。药物相关不良反应发生率分别为5.4％和9.6％。结论：左代溴夫定125 mg每天1次和每天4次治疗带状疱疹同样有效，但单次剂量组更方便、安全。

 

对象和方法

一、对象

1.入选标准：年龄l8～70岁的带状疱疹患者；皮损出现时间（定义为红斑、丘疱疹或水疱出现的时间）<72 h；签署知情同意书。

 

2.排除标准：某些特殊类型的带状疱疹如伴脑、眼角膜或结膜、耳部受累者；患处出现血疱或局部坏死者；患处并发有其他明显的可能会影响疗效评价的皮肤疾病者；皮疹局部合并细菌或真菌感染者；已知对左代溴夫定及其化学结构类似药物或赋形剂有过敏史者；已知有严重的免疫功能低下，或需长期服用糖皮质激素及免疫抑制剂者；患有严重的心、肝、肾功能不全者；患有神经、精神疾病或严重内分泌疾病者；治疗前4周内曾使用过氟尿嘧啶或类似抗癌药物者；治疗前4周内系统应用过抗病毒药物；治疗前2周内局部应用过抗病毒药物；妊娠、哺乳或使用不适当避孕措施的妇女；近期有酗酒史或药物滥用史者；治疗前4周内曾参加过其他药物临床试验者。

 

二、方法

1.试验药品：左代溴夫定（商品名左代，Zostex）由德国柏林一化学股份公司（美纳里尼集团）提供，规格125 mg/片；同时提供左代溴夫定模拟片（安慰剂）。

 

2.用药方法和疗程：每天口服受试药品4次，每次1片。要求患者严格按序服药，两组的第1次药物均为活性药物，后3次给药4次剂量组为活性药物，单次剂量组为安慰剂。疗程7 d。

 

3.临床观察：在0，4，8，14，21和28 d分别对患者的临床症状和体征进行评分。临床体征包括丘疱疹/水疱、糜烂、红斑/水肿。丘疱疹/水疱的评分标准：0分为无丘疱疹/水疱；1分为丘疱疹/水疱数目<25个；2分为丘疱疹/水疱数目25～50个；3分为丘疱疹冰疱数目>50个。糜烂的评分标准：0分为无糜烂；1分为1～3处糜烂，或糜烂面直径<5 mm；2分为4～6处糜烂，或糜烂面直径5～10 mm，中度渗出；3分为>6处糜烂，或糜烂面直径>10 mm，有重度渗出。红斑/水肿的评分标准：0分为正常肤色；1分为皮肤淡红，略有肿胀；2分为皮肤潮红，中度肿胀；3分为明显的潮红、肿胀。临床症状为疼痛，0分为无任何疼痛；1分为隐约能感觉到，轻微疼痛，不引起烦恼；2分为经常能感觉到，中度疼痛，但不影响日常活动，可以耐受；3分为经常能感觉到，明显疼痛，且影响日常活动和睡眠，或不能忍受。记录新丘疱疹/水疱停止出现时间，丘疱疹/水疱完全消退时间，开始结痂时间，全部结痂时间，开始脱痂时间，全部脱痂时间，疼痛开始减轻时间，疼痛完全消失时间。治疗前和停药时分别进行血常规、尿常规、肝功能（AIJT、AST）、肾功能检查。记录患者在研究期间所发生的任何不良事件。

 

三、疗效判断

1.主要疗效：新丘疱疹/水疱停止出现时间。

 

2.次要疗效：丘疱疹/水疱完全消退时间、开始结痂时间、全部结痂时间、开始脱痂时间、全部脱痂时间、疼痛开始减轻时间、疼痛完全消失时间。临床疗效按四级标准评价，痊愈即皮损基本消退，症状消失，疗效指数≥90％ ；显效即疗效指数60％ ～89％；好转即疗效指数20％～59％；无效即疗效指数<20％或症状/体征继续恶化。疗效指数=（治疗前总积分一治疗后总积分）/治疗前总积分×100％。痊愈和显效病例合计为有效病例。疱疹后神经痛（PHN）定义为患者皮损结痂全部脱落后疱疹相关疼痛仍然存在。

 

四、统计学方法

中国医学科学院基础医学研究所进行统计学分析。采用配对t检验、协方差分析（ANCOVA）、Wilcoxon秩和检验、X²检验或非参数检验。P≤0.05认为有统计学意义。

 

结 果

 

一、一般资料

共进入临床试验229例，其中单次剂量组1 14例，4次剂量组1 15例。完成研究分别为109例和111例。提前退出研究分别为3例（失访2例，患者要求退出1例）和3例（不良事件2例，违反方案1例）；剔除病例分别为2例和1例。可安全性评价病例分别为112例和114例。单次剂量组1 12例，男49例，女63例；年龄（39.05 4-14.54）岁；病情积分（6.19 4-1.74）分；体质量（64.14±11.90）kg。4次剂量组114例，男58例，女56例；年龄（38.14 4-14.60）岁；病情积分（6.12 4-1.69）分；体质量（65.47 4-12.04）kg。两组的人口学资料及其他基线特征两组比较，差异均无统计学意义，具有可比性。

 

 

二、疗效评价

新丘疱疹，水疱停止出现时间单次剂量组平均为3.88 d，4次剂量组为3.79 d，两组比较，差异无统计学意义。见表1。两组间各项时间指标比较差异均无统计学意义。在各时间点临床疗效两组比较，差异均无统计学意义。见表2。

疱疹后神经痛发生率在单次剂量组为34.5％，4次剂量组为30.4％，两组比较，差异无统计学意义（ =0.44，P=0.50）。

 

三、安全性评价

共有22例患者发生不良事件（9.7％），其中单次剂量组8例（7.1％），4次剂量组l4例（12.3％），两组比较， =1.70，P=0.19。17例（7.5％）患者发生与研究药物相关的不良反应，单次剂量组6例（5.4％），表现为头痛2例次，恶心2例次，头晕、无症状肝酶升高、胃部不适、腹泻各1例次；4次剂量组1 1例（9.6％），表现为头晕4例次，头痛3例次，无症状肝酶升高2例次，皮疹2例次，发热、肌肉疼痛、恶心、胃痛、嗜睡各1例次。两组比较， =1.31，P=0.25。

 

讨 论

目前在欧洲批准的系统治疗带状疱疹的药物包括阿昔洛韦、万乃洛韦、泛昔洛韦和左代溴夫定，在抗水痘一带状疱疹病毒方面左代溴夫定显示了更好的疗效，优于阿昔洛韦和其衍生物。

 

Wassilew等比较左代溴夫定125 mg每天1次和阿昔洛韦800 mg每天5次治疗带状疱疹的疗效，疗程7 d。结果显示，左代溴夫定可以明显缩短新水疱发生时间；明显降低PHN（定义为皮疹痊愈后存在或产生的疱疹相关疼痛）的发生率，随访8一l7个月，左代溴夫定为32.7％，阿昔洛韦为43.5％。他们比较左代溴夫定125 mg每天1次和泛昔洛韦250 mg每天3次治疗带状疱疹的疗效，疗程7 d，结果显示两组疗效和安全性相似；在3个月时，PHN定义为在开始治疗后持续存在至少中度疼痛3个月）发生率左代溴夫定为1 1.3％，泛昔洛韦为9.6％；对于/>65岁的患者，左代溴夫定明显缩短疱疹相关神经痛持续时间，分别为39.5 d和57.5 d。

 

本研究比较左代溴夫定125 mg每天1次和每天4次治疗带状疱疹，疗程7 d，结果显示，两组疗效相似。在停药时，临床痊愈率两组分别为26.4％和15.2％；在2周时分别为70.6％和67.6％；在3周时分别为89.9％和89.2％；在4周时分别为94.5％和96.3％。疱疹相关疼痛的发生率亦相似，分别为34.5％和30.4％。而与药物相关的不良反应发生率分别为5.4％和9.6％ ，尽管两组比较差异无统计学意义，但单次剂量组有低于4次剂量组的趋势。单次剂量组和4次剂量组各有1例和2例患者发生无症状肝酶升高，各有1例患者经过5个月和3个月保肝治疗，肝酶才恢复正常。

 

总之，左代溴夫定125 mg每天1次和每天4次治疗带状疱疹同样有效安全，但单次剂量组更方便。

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