互联网药品信息服务资格证:
(粤)-非经营性-2018-0148
药房介绍
|
药品专题
|
药品目录
|
问答频道
|
全国门店
行业资讯
|
上市新药
|
慈善赠药
|
药师博客
|
其它用药
首 页
肿瘤科
肝病科
神经科
精神科
皮肤性病科
眼 科
风湿免疫科
心脑血管科
糖尿病科
泌尿生殖科
消化系统
更多
妇儿科
常备用药
医疗器械科
您现在的位置:
百济新特药房网首页
>>
神经科
>>
神经科新闻
帕金森病的发病机理研究进展
来源: 国外医学老年医学 第21卷 第6期 作者:百济动态 浏览:
发布时间:2006/8/25 16:19:00
摘要:
帕金森病
的病因多种多样,至今尚未明确。本文就帕金森病发病机制中近年来研究得较为深入的氧化应激、兴奋性细胞毒性、神经营养因子、免疫学因素、凋亡机制等方面的研究进展作一综述。
帕金森病(pd)是老年期常见的慢性、进行性神经退行性疾病。临床表现以震颤、肌强直和运动徐缓为特征。较明确的病理及生化改变为黑质-纹状体通路的多巴胺能神经元发生退行性变,lewy's小体的出现,以及纹状体多巴胺(da)含量明显减少。pd的发病机制至今尚未完全清楚,近几年的研究热点主要集中在以下几方面。
1 氧化应激和线粒体功能缺陷
1.1 铁含量增高与pd
早在1991年,就发现pd患者黑质致密部有铁的积聚,大鼠用含铁量高的食物喂养后,其脑内铁浓度明显增加,氧化型谷胱甘肽(gssg)增多,总谷胱甘肽(gssg+gsh)减少,gssg/(gssg+gsh)比值增加。羟自由基水平增加。在大鼠一侧黑质内注射fe<sup>2+</sup>可以使纹状体尾核内的多巴胺耗竭,大鼠产生旋转行为,注射入锰可抑制fe<sup>2+</sup>的效应,推测是锰的抗氧化作用。hironishi等研究发现,向sd大鼠中脑内注射fecl<sub>2</sub>,大鼠即时表现出同侧多巴胺能超敏的典型行为,纹状体内注射fecl<sub>2</sub>,可诱发剂量依赖性的损伤和注射侧星形胶质细胞的活动,在注射fecl<sub>2</sub>后3~5h在同侧皮层、丘脑核团、下丘脑核团、黑质致密部和网质部、膝状核等部位观察到即刻早期基因(iegs;c-fos;ngfi-a)的表达。如果先用羟自由基清除剂sulfoxide处理,可阻断fecl<sub>2</sub>诱导的在丘脑核团和膝状核的即刻早期基因表达,但不能阻断在皮质的表达。而fecl<sub>3</sub>诱导即刻早期基因表达的作用很小。研究提示fe<sup>2+</sup>作用于神经系统,可能通过羟自由基等自由基损伤神经元。
但是,其他一些神经变性疾病,如进行性核上性麻痹(psp)和多系统萎缩(msa)的黑质含铁量也增多,而且谷氨酸,1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(mptp),6-羟多巴胺(6-ohda)等许多物质也可以诱导黑质部铁含量的增加,所以现在一般认为铁含量的增高不是pd神经元变性的原因,而是神经元变性的继发性改变。尽管如此,铁在黑质部的积聚无疑会进一步加重神经元的损伤。
1.2 黑质部
还原型谷胱甘肽
(gsh)降低与pd的关系
早已证实pd患者的黑质gsh明显减少,而gssg增多。gsh是抗氧化的主要力量,gsh的合成被抑制,可导致pci2细胞和ns20y细胞系死亡。merad-boudia等的实验采用ns2oy细胞系,用bso l-buthionine-(s,r)-sul(foximine)抑制gsh合成的限速酶谷氨酰半胱氨酸合成酶(gcs),使gsh合成减少。使用bso 1h后检测到细胞内的氧活性物质(ros)增多,3h达高峰,此时gsh水平降至正常的30%,gsh在24h后完全耗竭,48h后线粒体失去功能,复合物i,ii,iv分别比对照组下降32%,70%,65%,该实验提示gsh下降可导致线粒体功能缺陷,gsh对维持线粒体功能完整有重要作用。
1.3 线粒体功能缺陷
神经毒素mptp的作用机制是代谢产物1-甲基-4-苯基吡啶离子(mpp+)抑制线粒体复合物i,导致神经元变性。pd患者黑质复合物i活性降低为对照组的30%-38%;且其活性降低具有高度的解剖特异性;而msa和psp患者黑质未见复合物i功能缺陷,提示这种损伤不是神经元变性的继发改变。这些均表明线粒体复合物i缺陷在pd的发病中起重要作用。
复合物i缺陷的原因,包括毒素(内源性和外源性)作用和遗传因素两方面。mptp能通过mpp+选择性抑制复合物i,提示环境毒素是损伤线粒体的原因之一。多巴胺能神经元内的da可进行自身氧化,代谢过程产生的一些中间产物,如异喹啉类衍生物,能抑制线粒体复合物i的活性。另外,线粒体dna分析己发现pd脑内存在一些mtdna突变。有人研究mtdna的普通缺失(cd),共缺失4977个碱基,可改变多种酶复合体的结构,影响其功能。但有关cd的疾病特异性及其在复合物i缺陷中的作用尚无明确的结论。目前尚未发现与复合物i缺陷直接相关的mtdna突变。
复合物i是呼吸链的重要成分,其功能缺陷必然导致细胞能量代谢障碍,atp生成减少,细胞能量不足,继而通过自由基生成增多使脂质过氧化(lpo),蛋白质和核酸损伤;n-甲基-d-天门冬氨酸(nmda)受体介导的兴奋性毒性;细胞内ca<sup>2+</sup>超载等机制损伤细胞,使神经元变性。
2 神经营养因子(ntfs)与pd
目前对神经营养因子在pd中的作用的研究,主要集中在神经营养因子,尤其是胶质源性神经营养因子(gdnf)对da能神经元的保护作用及以此为基础的基因治疗。gdnf是在1993年lin等发现并克隆成功的一种ntfs,为134个氨基酸序列的含硫蛋白质。由于它对da能神经元有比较特异的保护作用,被认为是目前最有前途的治疗pd的神经营养因子。lin等在体外发现gdnf能特异地促进胚胎大鼠中脑培养物中da能神经元的存活。培养的da能神经元gdnf处理后存活时间延长,摄取da能力增加,而且突起延长,胞体增大。而对γ-氨基丁酸(gaba)能和5-羟色胺(5-ht)能神经元均无影响。在成龄大鼠黑质内注射gdng 10μg,大鼠自发性
和安
非他明(amphetamine)诱导的旋转运动表现出剂量依赖性增加。纹状体内单次注射gdnf后,用免疫组化方法发现da能神经纤维向注射部位生长,同侧纹状体内da能神经元数目增加,黑质纹状体内da代谢水平呈剂量依赖性增加。
keams等发现gdnf可保护6-ohda诱导的大鼠黑质da神经元损伤,注射6-ohda前24h先向黑质内注射gdnf10μg,黑质致密部的da能神经元的存活率比单纯注射6-ohda组显著增加。tomac等在小鼠mptp模型上观察到gdnf的保护作用,在给mptp处理之前2h予纹状体内注射gdnf10μg,黑质和纹状体部位的da及其代谢产物高香草酸(hva),3,4-二羟基苯乙酸(dopac)水平明显增高,黑质部酪氨酸羟化酶(th)免疫阳性细胞数及纹状体th免疫反应阳性纤维末梢密度明显增加。在给mptp之后,给予gdnf10μg也可部分恢复da水平。
gdnf还能增强胚胎中脑移植治疗大鼠pd模型的效果,tang等在注射6-ohda后1~个月进行胚胎腹侧中脑组织移植,并在损伤侧延黑质-纹状体通路注射gdnf,脑源性神经营养因子(bdnf)和磷酸缓冲液(pbs)。gdnf处理组的旋转行为在移植后1~3个月比其他两组显著减少,用高效液相色谱法观察到,6-ohda损毁后的黑质纹状体内kc1诱导的da释放消失而在移植加gdnf组,在黑质和纹状体内kc1可诱导da释放,并且局限在注射gdnf的黑质纹状体通路上。而bdnf和pbs组的黑质和纹状体内kc1不能诱导da释放。兔疫组化发现gdnf处理组的黑质纹状体内th免疫阳性神经元和神经纤维明显多于其他两组。实验结果提示gdnf能增强胚胎da能神经元移植修复黑质-纹状体da通路和da释放的效果,并且支持gdnf促进da能神经元突起生长和决定突起生长方向的作用。
3 兴奋性毒牲作用与pd
参与兴奋性毒性损伤作用的主要兴奋性氨基酸受体是nmda受体。nmda受体由至少5个不同的亚基组合而成,不同脑部位的nmda受体的亚基组成不同,具有高度的解剖特异性。黑质多巴胺能神经元的nmda受体的亚基组成与其他脑区不同。nmda受体拮抗剂可阻断mptp对黑质da神经元的神经毒性。这些研究均表明nmda受体在pd的da神经元变性中起一定的作用。在
中风
、创伤等脑损伤中,神经末梢释放大量谷氨酸,脑部细胞外谷氨酸浓度增高,表明兴奋性毒性作用机制的参与,但在pd,并无明显的神经末梢谷氨酸释放增加。关于兴奋性毒性作用在pd发病中的机制最主要的假说是弱兴奋性毒性假说:镁离子电压依赖性阻断nmda受体的阳离子通道是阻断nmda介导的兴奋性毒性的最主要因素,而mg<sup>2+</sup>与nmda受体的结合是依赖正常细胞膜静息电位来维持的。若细胞的能量代谢障碍,atp生成减少,使细胞膜静息电位下降(去极化),mg<sup>2+</sup>与nmda受体解离,失去保护机制。阳离子通道开放,ca<sup>2+</sup>大量内流。胞内钙超载再通过激活dna酶、蛋白激酶和磷脂酶等,使dna、蛋白质和磷脂降解,最终导致神经元死亡。
4 免疫因素与pd
abramsky等早在1978年就提出免疫学异常可能参与pd的发病。在pd患者脑脊液发现抗da能神经元抗体,pd患者的血浆和脑脊液能抑制培养的da能神经元的生长功能。chen等的研究表明pd患者血清
免疫球蛋白
(lgg)可引起黑质的相对特异性损伤,从5个pd患者和10个对照的血清纯化得到lgg后,注入成龄大鼠右侧黑质内,4周后发现pdlgg组注射侧th免疫阳性细胞数较对侧下降50%,而对照组下降18%,有统计学差异,pdlgg组黑质损伤部位周围的炎症和小胶质细胞浸润较对照组明显,用中脑膜吸收pdlgg后可阻断这一细胞毒性。pdlgg注入内侧隔区对胆碱能神经元无明显毒性。rowe等的研究把经多巴胺自身氧化产物醌修饰后的卵清蛋白分别与pd血清(n=21)和对照组血清(由侧索硬化性肌萎缩、
阿尔茨海默病
、其他神经系统疾病各7例组成)反应,阳性率在pd组为7/21,对照组为0/21,k-w检验p<0.02。这提示pd思者血清中存在醌修饰卵清蛋白的抗体,并且可能参与或加重pd的炎症反应。
5 遗传因素与pd
现代研究发现pd具有明显的家族集散现象,而且在多发性家庭中呈常染色体显性遗传,提示遗传因素在一些病例中起着重要的作用。
1996年,mihael等对一个意大利pd多发性家系进行研究,发现这些患者的pd相关基因在染色体4q21-4q23区,定位于d4s2361与d4s421两个遗传标记之间。他们首次提出单个基因的异常就足以导致pd的发生。1997年,他们又对一个意大利及3个希腊的pd家系的染色体进行分析,发现4q21-4q23区域两个遗传标记d4s2371与d4s2986处均有基因变异,就把pd相关基因定位于这两个遗传标记之间。α-synuclein基因就在这一片段内。人的α-synuclein基因在神经末梢突触前有较高的表达水平,故其蛋白也称突触前蛋白,其功能未明,α-synuclein可能是阿尔茨海默病的淀粉样斑非β成分(nac)的前体蛋白。他们还发现α-synuclein基因的第4个外显子的209位发生基因突变,由g变为a(g209a),导致了相应蛋白产物的53位丙氨酸(ala)变为苏氨酸(thr)(ala53thr),从而使蛋白质空间结构发生改变。这种突变只存在于这几个家系的发病者中,而家系中的无发病者和近100个来自意大利南部的对照以及52个意大利的散发性pd患者中均无1例有此突变,表明这一突变的特异性。虽然现在未能证实由这一突变所致的蛋白质空间构型的改变就可引起pd,这种突变也只存在于一部分的pd病人中,但把单基因的改变与pd的发生联系起来的全新概念的提出,必将把pd的病因学研究推向一个崭新的阶段。
6 凋亡与pd
近年来不少研究提示pd的黑质da能神经元变性与不正常的凋亡有关。hassouna等发现小鼠腹膜内亡。mogi等研究表明pd病人黑质区bcl-2蛋白产物注射mptp后,其脑内黑质区bax mrna合成增加,注药后3d和6d分别达到正常的2倍和3倍,在黑质区呈现相应bax免疫反应阳性的大中型神经元都发生了凋亡较对照组显著增多,在脑皮质未见差别,认为bcl-2产物增加可能是pd病人抗凋亡的防御机制。
7 小结与展望
对pd发病机制的研究进展,使pd的治疗策略起着根本的变化。针对各种神经元损伤机制建立起来的新的治疗策略,如神经保护治疗,包括针对氧化应激的抗氧化治疗,针对兴奋性毒性作用的nmda受体拮抗剂等;根据gdnf对神经元的保护作用的gdnf基因治疗;针对凋亡机制的抗凋亡治疗等,正日益被广泛应用。治疗实践的成果证明了上述与pd发病有关的神经元损伤机制的确是存在的。但更有效的治疗和预防措施仍有赖于对各种发病机制研究的进一步完善和不同机制之间相互关系的阐明。
分享到:
帕金森病一线药物森福罗(普拉克索)登…
帕金森病治疗指南
科学选药之-帕金森病
帕金森病的蛛丝马迹
帕金森病的临床表现
帕金森病无法治愈但可以战胜
认清帕金森病的五大误区
森福罗(普拉克索)治疗帕金森病五大疗…
专家指出:家人是帕金森病人最好的医…
帕金森病的鉴别诊断
TAG:
帕金森病
2
相关药品
温馨提示
【
我要挑错
】【
关闭窗口
】
神经科导航
神经科新闻
新药动态
新药推荐
神经科药品
诊疗手册
运动神经元病
脑中风后遗症
老年性痴呆
帕金森病
癫痫
小儿脑瘫
偏头痛
神经损伤
多发性硬化症
神经性疼痛
重症肌无力
最新热门文章
热门药品
美多芭
智之素LA-C
金斯明
银杏叶片
宝诺达
安泰坦
优芝青
角鲨烯胶丸
血塞通软胶囊
森福罗
弥可保
智之素100M-C
健安喜浓缩鱼油磷虾油软胶囊
凯莱通
力如太
施普善
乐利聪
珍宝丸
纳川
血栓心脉宁胶囊
注射用脑蛋白水解物
百迈通
德巴金
硫酸软骨素注射液
施捷因
神经科药品
运动神经元病
|
脑中风后遗症
|
老年性痴呆
|
帕金森病
|
癫痫
|
小儿脑瘫
|
偏头痛
|
神经损伤
|
多发性硬化症
|
神经性疼痛
|
网站资讯
-
药房介绍
|
连锁门店分布
|
人才招聘
|
联系我们
|
网站地图
便民帮助
-
常见问题
|
服务指南
|
药学服务
|
顾客意见
|
顾客投诉
|
专科服务
|
寻医问药
|
药师窗口
专科分类服务
-
肿瘤科
|
肝病科
|
神经科
|
精神科
|
皮肤性病科
|
眼 科
|
风湿免疫科
|
心血管科
|
糖尿病科
|
其他科用药
药品服务
-
肿瘤科药品
|
精神科药品
|
肝病科药品
|
眼科药品
|
皮肤性病科药品
|
神经科药品
|
风湿免疫科药品
百济药房资质
-
企业法人营业执照
|
互联网药品信息服务资格证
845
23
神经科
|帕金森病|
神经科新闻